乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松的临床防治进展

李文冉 韩梦雨 龙姝妍 姜月阳 麻宇航 赵润琪 成洪聚

1济宁医学院临床医学院，济宁 272067；2济宁医学院基础医学院生理学教研室，济宁 272067

GLOBOCAN 数据库显示，2020 年女性乳腺癌首次超过肺癌成为全球最常见癌症［1］。全球大约每8 位女性中就有1 例乳腺癌患者。2022 年，乳腺癌在中国的发病率呈上升趋势，且发病人群趋向年轻化［2］。目前，乳腺癌的治疗方法很多，并在不断完善。由于高达70%的乳腺癌患者呈雌激素受体（estrogen receptor，ER）和∕或孕激素受体阳性，故此类患者被推荐手术辅助内分泌治疗［3-4］。内分泌治疗主要通过抑制雌激素产生或下调ER 水平，从而降低乳腺癌的复发率和转移率，但同时也增加了骨质疏松和骨折的风险［5］。乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松是内分泌治疗引起的一种以骨量减少、骨微结构破坏和骨脆性增加为特征的继发性骨质疏松症，严重影响患者的身体健康及生活质量，现已成为亟待解决的临床问题。本文结合国内外文献就其临床防治进展进行综述。

乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松的发病机制

乳腺癌内分泌治疗药物主要分为以下几类。⑴选择性ER 调节剂：选择性ER 调节剂与ER 高度结合，在不同靶组织发挥激动或拮抗作用。其中，雌二醇竞争性拮抗剂他莫西芬（tamoxifen，TAM）被推荐用于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗的标准方案。⑵芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）：正常妇女绝经后体内的雌激素主要由雄激素在芳香化酶的作用下转变而来。因此，AIs能大幅降低外周雌激素水平，抑制癌细胞生长。第3 代AIs，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等，已成为绝经后激素受体阳性患者的首选药物。⑶促黄体激素释放激素类似物：促黄体激素释放激素类似物，如亮丙瑞林、戈舍瑞林，主要通过抑制卵巢功能，使卵泡刺激素和黄体生成素反馈性减少，导致雌激素水平急剧下降。总之，内分泌治疗药物通过抑制雌激素生成和∕或阻断雌激素信号途径发挥治疗作用。

临床实践发现，内分泌治疗药物存在降低骨密度（bone mineral density，BMD）、诱发骨质疏松的不良反应。接受TAM治疗的绝经前乳腺癌患者与健康对照组相比骨折风险增高75%［6］。研究发现，内分泌治疗药物的不良反应与雌激素在骨代谢中的重要作用密切相关。雌激素直接参与成骨细胞和破骨细胞的增殖和分化的调控，进而调节骨代谢。雌激素与ER 结合，可促进转录因子Runx2 和Osterix 的表达，促使成骨细胞分化；雌激素通过影响成骨细胞转化生长因子-β 及胰岛素样生长因子-I 的表达，促进骨形成［7］。破骨细胞分化的过程受骨保护素（osteoprotegerin，OPG）∕核因子-κB 受体活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）∕核因子-κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）系统控制。雌激素通过增加OPG 表达，抑制RANKL 的激活作用，从而抑制破骨细胞的形成。因此，雌激素缺乏引起破骨细胞增多而成骨细胞减少。此外，雌激素的减少导致肿瘤坏死因子α 及白细胞介素等炎症因子释放增多，也间接促进破骨细胞形成，使骨代谢平衡倾向于骨质流失［8］。

现代医药治疗

1.双膦酸盐（bisphosphonate，BP）

BP 是内分泌治疗相关性骨质疏松常用的一线药物，可通过抑制成熟破骨细胞的活动，从而降低约50%骨折风险，并可在2 年内将BMD 提高5%～10%。其代表药物有阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸等。阿仑膦酸钠为第2代BP类药物，较第1 代显著提升了抗骨吸收强度。由于需口服，依从性相对较差，其不良反应主要是消化道症状，尤其是和含阿司匹林药物联合用药时，更应警惕上消化道不良事件发生［9］。第3代具有杂环结构的含氮BP 伊班膦酸钠抑制骨吸收作用更强，具有高效、低毒的特点，并可抑制乳腺癌细胞对骨质的粘附和侵袭。其给药方式有口服或静脉给药供选择，方便临床使用。其不良反应主要是头痛、口舌发麻、肌痛等反应，且较第2代药物有所减轻。同属于第3代的唑来膦酸最重要的特点是每年只需单次静脉注射，极大提高了依从性，但对老年患者其急性期不良反应发生率相对较高，主要为类流感症状、骨骼肌肉疼痛、消化道不适［10］。BP的长期使用可导致更多不良反应。另外，因BP 可通过乳汁和胎盘分泌，可能干扰胎儿和新生儿的骨和软骨发育，尽管有文献报道BP 对妊娠期妇女不会产生严重不良影响，但孕期和哺乳期妇女仍需谨慎使用［11］。

不同BP类药物的疗效存在差异。第3代的伊班膦酸钠联合骨化三醇可显著改善乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松症患者的骨代谢异常，提高BMD，疗效优于第2代阿仑膦酸钠联合骨化三醇。同样，唑来膦酸也显示较阿仑膦酸钠更强的作用［12］。研究显示，唑来膦酸、伊班膦酸钠及阿伦膦酸钠在腰椎和髋部BMD、血清骨代谢指标、视觉模拟评分改变及药物不良反应等各方面差异均无统计学意义［13］。同时研究者也发现，治疗12 个月时伊班膦酸钠对骨代谢指标的影响明显优于唑来膦酸和阿仑膦酸钠，考虑可能与给药方式有关。

药物联合可显著增强其疗效。据临床报道，伊班膦酸钠与唑来膦酸联合使用对绝经后骨质疏松症疗效更佳，但两种BP 联合使用对内分泌治疗相关性骨质疏松的临床疗效仍有待进一步探究。此外，维生素D 已被证明通过多条途径调节钙稳态，其中包括促进破骨细胞形成、增加骨吸收。BP 联合维生素D 可改善患者骨代谢，提高BMD，从而提高内分泌治疗相关性骨质疏松的临床治疗效果［14］。

2.地诺单抗

RANK∕RANKL 系统控制破骨前体细胞向破骨细胞的分化。地诺单抗作为一种抗RANKL 单克隆抗体，可抑制破骨细胞的形成，提高乳腺癌患者BMD，显著增加全腰椎、全髋关节和股骨颈的BMD。2011 年地诺单抗首次被美国临床肿瘤学会纳入新药指南。因患者需长期用药，地诺单抗与唑来膦酸和阿仑膦酸钠相比，可减少患者医疗开销，更易于被患者接受。值得注意的是，地诺单抗可增加蜂窝织炎和皮疹的发病风险，还可能导致低钙血症发生［15］。地诺单抗停药可发生严重反弹效应，BMD 流失量甚至超出治疗期间获益量，故需每6 个月补充1 次，但不应超过9 个月［16］。在新型冠状病毒大流行期间，由于优先考虑紧急服务而延迟慢性疾病治疗，导致骨质疏松症管理质量大幅下降［17］。针对地诺单抗被停用，BP 等抗骨吸收剂被推荐用于替代治疗，控制反弹［18］。

3.选择性ER调节剂

选择性ER调节剂，如TAM、雷洛昔芬，也被用于骨质疏松的治疗。作为内分泌治疗药物，TAM 可加速绝经前女性骨成分丢失。针对绝经后早期乳腺癌患者，辅助内分泌治疗标准方案推荐AIs 5年［19］。对AIs耐药、AIs有使用禁忌证或绝经后复发的患者初始辅助内分泌治疗被推荐使用TAM，考虑到TAM 对绝经后乳腺癌患者的骨质疏松产生有益的作用。至于AIs 能否与TAM 联合用药尚存在争议。雷洛昔芬能够降低椎骨骨折风险，同样有降低绝经后女性乳腺癌发病风险的作用，但作用效果不如BP，且有增加血栓栓塞的风险。TAM 与雷洛昔芬之间可能存在交叉耐药性，因而两者不能联合使用［20］。

4.鲑鱼降钙素

鲑鱼降钙素抑制破骨细胞活性，同时刺激成骨细胞形成，从而能显著减少骨钙丢失，适于高周转性骨病。美国食品药品监督管理局批准鲑鱼降钙素用于治疗绝经5 年以上的骨质疏松症女性患者。尽管鼻内给药的鲑鱼降钙素在降低血钙、提高血清肌酐和碱性磷酸酶比例方面具有明显优势，但在改善腰椎和髋关节的BMD 方面作用尚未得到证实，与传统药物的相互作用仍有待进一步研究［21］。但可预测，鲑鱼降钙素有望成为未来治疗乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松一种新的选择。

中医药治疗

中医药可有效抑制骨吸收，促进骨形成，极大提高患者的生存质量，显示出独特优势。依据传统中医理论，内分泌治疗相关性骨质疏松归属“骨萎、骨枯、骨痹、骨极”范畴。《素问·阴阳应象大论》云：“肾生骨髓，肾精充足，则骨髓生化有源”，可见骨骼生长有赖于肾之精气。乳腺癌患者内分泌治疗后体内雌激素来源枯竭，导致肾中精血亏虚，无以充养骨骼，故而萎痹，因此其病机以肾虚为主，治疗以补肾为根本大法。

1.从肝肾论治

《证治准绳》曰：“肾虚不能生肝，肝虚无以养筋，故机关不利。”女子以肝为先天，肝肾同源，若肝肾不足，骨髓空虚，则无以充养骨骼，治当以滋肝养肾为宜。付江涛等［22］以92 例肝肾阴虚型绝经后骨质疏松患者为研究对象，运用补肝益肾方6 个月，其临床有效率明显高于对照组（P＜0.05），BMD 显著提高。王佳辰等［23］以补益肝肾法治疗肾虚髓亏型原发性骨质疏松症也获得了较好的效果。补肾方剂中常用中药有多种有效成分，可以同时作用于多个靶点，在一定程度上诱导成骨细胞增殖，抑制破骨细胞活性。刘畅［24］针对内分泌治疗后肝肾阴虚型骨质疏松患者，在六味地黄丸和二至丸的基础上增减，组成补肾壮骨方，全方滋补肝肾，强筋健骨，从而达到标本兼治之效，经长期临床观察，疗效显著。

乳腺癌患者多性情急躁易怒，郁怒伤肝。若肝郁气滞，则血行不畅，血不养筋，则肢体痿弱。吴国强等［25］据此组建疏肝理气填精方，发现该方可显著提高治疗组BMD，提示肝郁是内分泌治疗相关性骨质疏松的重要环节。何芸等［26］以“疏肝益肾”立法自拟慈菇平岩汤，观察其对肝郁肾虚型绝经后乳腺癌患者经来曲唑治疗所致骨质疏松的临床疗效，加用该方的治疗组乳腺癌患者生存质量测定量表（FACT-B）评分及中医症状相应评分与治疗前相比有明显改善，N 端骨钙素、Ⅰ型原胶原氨基端前肽水平有所增加（均P＜0.05），但BMD 无显著降低（P＞0.05），而对照组骨代谢指标水平显著增加（均P＜0.05），BMD明显降低（P＜0.05），表明以“疏肝益肾”立法的慈菇平岩汤具有对内分泌治疗相关性骨质疏松的保护作用。疏肝补肾法能有效改善患者的骨质疏松不良反应，使用频次较高的药物依次为杜仲、桑寄生、白术、茯苓、当归、补骨脂。现代药理研究表明，杜仲主要活性成分木脂素类、环烯醚萜类等可以通过作用于Wnt∕β-catenin、MAPK 及RhoA∕ROCK 等多种信号通路诱导骨髓间充质干细胞成骨分化，从而改善骨重建和骨平衡。补骨脂的有效成分补骨脂素等可促进Hedgehog 信号表达，激活MAPK-NF-κB 信号通路，促进成骨细胞增殖、分化。

2.从脾肾论治

脾和肾为人体之根本，两者关系密切。脾主运化，依赖命火的温煦；肾主藏精，需脾精来补充。骨骼生长有赖于肾之精气，而脾乃气血生化之源，脾虚则无以充养骨骼，骨骼痿痹废用，故可从脾肾论治，宜脾肾双补。谭英华和杨茂伟［27］运用补脾益肾方治疗老年性骨质疏松症取得了较好的疗效。该方双补肾之阴阳，同时健脾益气，使先天之本得充，后天之本得实，故而益于骨骼。进一步研究发现，该方可使去卵巢骨质疏松症模型大鼠的血清碱性磷酸酶、骨钙蛋白、基质金属蛋白酶-2、Ⅰ型前胶原羟基端前肽水平显著升高，转化生长因子水平降低，从而有效抑制骨丢失［28］。胡萌萌［29］利用此法自拟健脾补肾活血方治疗20 例乳腺癌AIs治疗相关骨质疏松患者，疗程为6 个月，发现补肾健脾法能显著改善高转换状态的骨代谢，提高内分泌药物治疗后BMD 和骨钙水平，改善骨质流失。同样，章茂友［30］自拟健脾补肾益骨方，配合阿仑膦酸钠，观察对乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松患者的BMD 和骨代谢的作用，发现观察组骨形成指标明显升高，骨吸收指标显著降低。总之，脾健则气血充足，肾精有源，筋骨得濡，故而骨痿痹可除。

3.从肾虚血瘀论治

肝郁气滞，气不行则血停，而血瘀日久可使经络痞塞不通。《灵枢·本藏》指出：“经脉者，所以行气血而营阴阳，濡筋骨，利关节者也；……”经脉不通利，不能濡养筋骨，诱发骨质疏松、骨痛症状。徐兴党［31］认为，乳腺癌内分泌治疗后患者常有经络不畅，以肾虚络阻为最常见证型，表现为腰背疼痛、步履艰难、头晕目眩、舌质红、苔白、脉细数等症状，故自拟滋水通络汤治之，结果显示，中医证候积分和生存质量评分明显优于对照组。由此可见，在补益肝肾类药物中添加活血通络之品，有利于血液运行，改善患者症状。同样，胡萌萌［29］在治疗乳腺癌AIs 治疗相关骨质疏松的自拟方中也添加了活血化瘀的药物，从而增加了疗效；此外，考虑乳腺癌血瘀与癌毒相互兼夹，在补益肝肾的基础上兼以活血解毒等祛邪法，可能疗效更佳。郭琪［32］针对肝肾亏虚型患者，利用该院治疗乳腺癌的协定方——三黄煎剂扶正祛邪，加用龟板胶、鹿角胶，以求滋肾补肝、兼补阴阳之功，得以组建龟鹿三黄汤，观察发现该方不但改善患者体内的氧化应激状况和炎症状态，降低骨破坏，还兼有抗肿瘤、降低复发风险的功效。除内服之法，中药外敷开辟了新的路径。张广路等［33］从“肾充则髓实”出发，集结以补益肝肾、强壮筋骨、活血通络、祛湿散寒之品组建通络壮骨散，制粉后加入鸡蛋清调和成糊状，外敷于腰部，用于乳腺癌内分泌治疗后骨质疏松患者的治疗，总疗程为25 周；与对照组相比，治疗组腰椎BMD 显著增高，骨代谢指标显著改善。此法沿用多年，疗效较为满意。

中医药治疗乳腺癌内分泌治疗相关骨质疏松，主要采用补肝肾强筋骨、补脾益气配合活血化瘀之法。注意对症下药方能药到病除。周馨等［34］和刘佳一等［35］利用聚类分析、关联规则等方法初步总结了乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松的用药规律，其中使用频数较高的中药有杜仲、补骨脂、熟地黄、山茱萸、淫羊藿、骨碎补等。现代药理学研究发现，这些中药作用机制涉及多种信号通路，如Wnt∕β-catenin 信号通路、RAS 信号通路、OPG∕RANK∕RANKL 信号通路、MAPK 信号通路、雌激素信号通路，能从成骨细胞增殖、破骨细胞分化、炎症因子水平等多方面干预乳腺癌内分泌治疗相关性骨质疏松。但是，某些中药成分复杂，不同作用通路和靶点之间还可能存在协同效应，目前研究手段尚存在局限性，需要进一步丰富检测手段，深入探索相关中医药作用机制。

骨健康评估

1.BMD检测

内分泌治疗存在骨质疏松的风险毋容置疑。早期骨骼健康评估是临床预防的关键。BMD是评价乳腺癌内分泌治疗患者骨丢失状况的主要指标之一。美国临床肿瘤学会关于骨骼健康的指南提出，接受AIs治疗的乳腺癌患者应及时检查BMD，若BMD 结果（t 评分）≤2.5，需及时展开治疗。《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识》建议患者每年检查1 次。BMD 监测有多种方法。世界卫生组织推荐应用双能X线吸收法检测BMD。宝石CT 测量技术作为新兴技术可早期发现从椎体松质骨开始的骨质疏松，能更真实地监测BMD 变化。此外，高分辨率外周定量计算机断层扫描也可早于双能X 线吸收法为内分泌治疗后BMD 下降、骨微结构损害提供更有价值的诊断依据。然而，BMD仅仅反映了骨强度的一部分，不能为骨质疏松的鉴别诊断提供充足的临床信息。

2.骨转换生化标志物检测

破骨细胞或成骨细胞活动时合成并释放出的一些物质可间接反映破骨细胞或成骨细胞的活性，进而反映全身骨骼代谢动态状况，因此作为骨组织本身代谢产物的骨转换生化标志物在一定程度上弥补了BMD 的不足［36］。其中包括骨形成指标和骨吸收指标。骨形成标志物主要有总碱性磷酸酶、骨特异性碱性磷酸酶、Ⅰ型原胶原氨基端前肽和Ⅰ型原胶原羧基端前肽等。骨吸收标志物主要包括I 型胶原交联C-末端肽、脱氧吡啶啉、吡啶啉、Ⅰ型胶原交联氨基端肽等。目前，血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽和胶原交联C-末端肽的β-特殊序列检测灵敏度相对较高，被分别推荐为首选的骨形成和骨吸收标志物。

3.骨折风险评估

BMD降低存在发生骨折的风险。早期骨折风险评估和筛查可预防残疾和降低死亡的风险，提高患者生活质量。国外研究者基于人群环境提出了多种评估骨折风险的量表。骨折风险评估工具（Fracture Risk Assessment Tool，FRAX）［37］可以综合评估多项指标，比单一指标BMD 更有临床应用价值。目前，高质量的全国性流行病学数据尚未完善，针对我国人群的FRAX模型以及适合国人的FRAX诊断阈值还需进一步探索。澳大利亚Garvan医学研究协会设计研发的Garvan 骨折风险评估工具主要用于预估50 岁以上人群发生任意骨质疏松性骨折（包括髋部、椎体、腕、掌、肱骨、肩胛骨、锁骨、股骨远端、髌骨、胫骨近端、骨盆和胸骨）的绝对风险。QFracture评分以英国两个大型初级保健数据库为基础建立，可用来评估主要骨质疏松性骨折（包括髋部、肱骨近端、脊柱和前臂远端）风险，但现阶段该模型仅适用于英国人群。此外，更多评估工具，如韩国骨折风险评分、丹麦骨折风险评估工具，多基于不同国家健康管理数据库建立。我国关于骨折风险预测工具的研究和应用尚处于起步阶段。针对我国本土化的内分泌治疗相关性骨质疏松风险评估工具仍有待开发。

早期预防方案

对于尚未发现骨健康异常的患者，健康教育是控制危险因素的主要方法。患者应通过健康教育被告知可能发生的骨破坏，鼓励日常生活中适度体育锻炼、均衡膳食。这不仅可以增强免疫力，而且对骨量和骨强度均有积极影响。“药食同源”，因此多食滋补肝肾、健脾益气、活血化瘀、强筋壮骨的食物可增强常规药物的疗效［38］。临床预防性治疗推荐定期补充适量的钙剂和维生素D 以防止骨质减少。无其他并发症的轻度骨丢失患者建议方案：钙1 200～1 500 mg∕d，维生素D 400～800 IU∕d。

小结

内分泌治疗作为乳腺癌治疗的重要手段，降低了癌症复发率和转移率，但同时也可诱发骨质疏松。早期筛查需要患者定期进行BMD 与BTMs 检测，评估骨骼健康水平，做到早发现、早诊断、早治疗。随着对内分泌治疗相关性骨质疏松重视程度的提高，临床研究者不断探索出多种防治措施。但是，现代医药治疗面临新的不可避免的不良反应。传统医药在临床实践中展现出强大的治疗潜力。因此，中西医结合模式可能是值得深入探索的有效治疗途径。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明李文冉：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析∕解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献；韩梦雨：酝酿和设计试验，采集数据，起草文章，统计分析，行政、技术或材料支持，支持性贡献；龙姝妍：采集数据，分析∕解释数据，起草文章，统计分析；姜月阳：酝酿和设计试验，实施研究，分析∕解释数据，起草文章，行政、技术或材料支持，支持性贡献；麻宇航：酝酿和设计试验，实施研究，起草文章，获取研究经费，支持性贡献；赵润琪：实施研究，起草文章，支持性贡献；成洪聚：分析∕解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献