B超引导下注射富血小板血浆联合神经阻滞治疗肩周炎的研究进展

谢爱霞 李强强 何炎鸿 化得武 陈丽萍 薛建军

1甘肃省中医院麻醉科，兰州 730000；2兰州大学第一医院骨科，兰州 730000

肩周炎也称为粘连性关节囊炎，是一种以疼痛和肩部活动范围受限为特征的疾病，好发于中老年人，年发病率在普通人群中为3%～5%，在糖尿病患者中高达20%［1-2］。肩周炎的发病机制复杂，潜在病理是软组织纤维化与肩关节、关节囊和韧带的炎症［3］，危险因素包括慢性炎症、糖尿病、神经系统因素和术后长期肩关节固定［4］。肩周炎为自愈性疾病，长期迁延会引起患者负性心理，加重患者痛苦，严重影响患者生活质量。其首选治疗是保守治疗，包括药物治疗、局部类固醇注射、物理治疗和运动治疗［5］。目前，肩周炎的治疗方法仍侧重于早期减少相关炎症因子及预防组织纤维化和肩关节、关节囊和韧带的炎症。富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）已用于治疗骨与软骨的退行性疾病和软组织损伤，如肩袖肌腱炎、膝关节骨关节炎和上髁炎，发挥出重要的抗炎和组织再生作用［6-7］。神经阻滞治疗肩周炎主要方式为阻断肩周疼痛信号通路的传导，减少疼痛因子的产生，改善肩周局部肌肉的紧张，从而缓解肩周疼痛。近年来，B 超引导下关节内注射PRP 联合神经阻滞为治疗肩周炎的热点和新策略，越来越多研究发现该方式可有效改善肩周炎患者的疼痛和肩关节活动受限等症状［8］。

PRP

PRP 是一种自体血浆制剂，其血小板浓度高于全血中含有的血小板浓度［9］。在其中加入凝血酶后可变为胶状物，被称为富血小板凝胶或富血小板白细胞凝胶（PLG）。目前，PRP 的制备方法尚未有统一的标准，其制备主要有密度梯度离心法和血浆分离置换法［10］。二次离心法较为普遍，然而不同的离心力及离心时间所制备的PRP 中血小板浓度和活性各不相同，其疗效亦不同；血浆分离置换法则是利用血成分分离设备将全血分离制备成血小板血浆和浓缩血小板等成分，主要应用于临床成分输血。因此，在制备PRP之前，应根据病情需要选择合适的PRP制备方法。

PRP 使用和治疗潜力的基本是因为其能提供超生理量的必需生长因子，主要包括转化生长因子（TGF）、血小板衍生生长因子（PDGF-AB 和PDGF-BB）、胰岛素样生长因子（IGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）［11-12］。这些生长因子提供再生刺激，促进具有低愈合潜力的组织修复，在组织损伤和软骨退变中发挥重要作用［13］。TGF-β1 和PDGF 刺激间充质细胞的增殖，同时TGF-β1 还刺激细胞外基质的产生；VEGF和FGF-2能刺激新血管形成及将营养物质和细胞带到损伤部位［14］。此外，PRP 会促进许多抗炎介质和5-羟色胺（5-HT）的释放，从而减轻炎症和疼痛［15］。总之，PRP 有刺激细胞增殖和分化，促进血管生成并加速组织修复及抗炎止痛的作用。

肩周炎可能的发病机制

肩周炎是一个与年龄和性别相关的疾病，其发生发展受到环境、免疫、损伤等多种因素的共同影响［16］。肩周炎的具体分子机制尚不是很清楚，但目前研究表明肩周炎是慢性炎症和纤维化的过程，早期会出现滑膜增生伴血管增多，随后发生关节滑膜和滑膜下组织的纤维化，其主要病理是肩关节、关节囊及韧带的炎症和软组织纤维化［17］。

白细胞介素（IL-1α、IL-1β、IL-6 和IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），环氧合酶（COX-1 和COX-2）等炎症介质被认为与肩周炎的疾病进程有着密切关联［18-19］。这些炎症因子促进肩关节炎症形成，使关节周围组织粘连、水肿和疼痛，最终导致肩部活动受限。此外，Rodeo 等［20］研究发现TGF-β和PDGF也可能参与肩周炎的形成。

目前，已知几种蛋白质与肩周炎的纤维化过程密切相关。基质金属蛋白酶（MMPs）是锌依赖性蛋白酶，活性受金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）调剂，其主要作用是降解结缔组织中的基质。有研究发现，MMPs和TIMPS的异常表达可能使胶原蛋白重塑失败，从而导致肩周炎［21］。有研究采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定肩周炎和正常人的血清MMP-1、MMP-2、TIMP-1 和TIMP-2 水平，结果肩周炎组MMP-1 和MMP-2 水平显著降低，而TIMP-1 和TIMP-2 水平显著高于正常人，肩周炎患者MMP∕TIMP 比值远低于正常人［22］。这表明MMPs 和TIMPS 的异常表达可能使胶原蛋白重塑失败，从而导致肩关节纤维化和黏连。此外，酸敏感离子通道（ASIC）的蛋白与肩周炎的发生发展密切相关［23］。Cho 等［24］使用逆转录酶聚合酶链反应、免疫印迹分析和免疫组织化学测定关节囊组织和滑液中的ASIC1、ASIC2 和ASIC3 mRNA 与蛋白水平，结果肩周炎患者中ASIC1、ASIC2 和ASIC3 的mRNA 表达明显升高，且ASIC 的蛋白质水平也有所增加。这表明ASIC与肩周炎的发生发展密切相关。

PRP联合神经阻滞治疗肩周炎的潜在机制

PRP 已经应用于骨科多种疾病的治疗，并且取得了很好的疗效，相关研究也表明PRP 对肩周炎患者有特别疗效［25］。这可能是因为PRP 可以减少或者预防肩关节、关节囊及韧带的炎症，抵抗组织纤维化和促进组织修复有关。

一方面，PRP 含有的生长因子可以刺激细胞增殖与分化和加速组织修复，同时高浓度血小板将白细胞吸引到受损部位减少炎性反应［26］。Feusi 等［27］进行了肩周炎动物模型的实验研究，发现用PRP治疗的动物炎症情况、滑膜下纤维化以及纤维囊充血减轻，后滑膜结构变化显著降低。这表明PRP可以通过减轻滑膜组织炎症和纤维化来抑制肩部挛缩模型中大鼠后滑膜的强烈结构变化。此外，相关体外研究结果表明，PRP可以减少IL-1β、TNF-α、IL-6、COX-2的释放［28］，从而减轻肩周炎患者的炎症程度，同时高浓度血小板能促进血管生成，加快组织愈合和修复［29］。

另一方面，肩周炎患者活动受限主要是因为关节滑膜和滑膜下组织的纤维化，而滑膜和滑膜下组织纤维化可能是由于细胞外基质的过度积累或基质降解受到抑制所致［30］。PRP 包括的成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子等可以调控成细胞外基质的分泌、刺激胶原蛋白和纤维连接蛋白的生物合成、提高成纤维细胞的增殖能力，以及在诱导血管形成和上皮细胞再生等方面起着重要的作用［31］。1 例肩周炎患者通过PRP 关节内注射治疗后，患者疼痛明显减轻，屈肌、外展肌和内旋肌侧的平均活动度明显增加［32］。这可能因为PRP 含有的纤维蛋白、生长因子和炎症调节因子协同发挥作用，从而减轻滑膜等组织纤维化、降低相关组织炎症程度和促进疼痛调节因子的分泌及软组织修复［33］。目前，多数研究肯定了PRP 在肩周炎治疗中的作用，并强调其长期疗效，而肩周炎患者急性发作疼痛剧烈，应用神经阻滞疗法可阻断疼痛传导通路，具有快速消除疼痛、促进血液循环及减少炎症因子分泌的疗效。其阻滞方式包括肩胛上神经阻滞、星状神经节阻滞、腋神经阻滞及臂丛神经阻滞等。基于此，联合应用PRP 及神经阻滞会在短期疼痛缓解、长期关节功能恢复方面有更好的疗效。早在1994年就有学者研究发现神经阻滞是肩周炎的一种有效治疗方式，并提示神经阻滞联合其他治疗方式对疼痛缓解、关节功能恢复可能有更好的疗效［34］。此后有大量研究表明肩胛上神经阻滞是一种安全有效的治疗肩周炎方法，具有良好的疼痛和功能改善效果，尤其是在短期效果上，缩短了肩周炎的持续时间［35-38］。肩胛骨上神经阻滞易于操作，且感染等并发症发生率低，甚至有学者建议将其作为肩周炎患者的首选手术［39］，且多次注射比单次注射疗效更好［40］。

综上所述，PRP 联合神经阻滞治疗肩周炎可减少或预防肩关节、关节囊及韧带的炎症，抵抗组织纤维化和促进疼痛调节因子分泌及组织修复。

PRP联合神经阻滞治疗肩周炎的临床研究

PRP 具有取材方便、制备简单及可吸收等特点，使其在各类组织缺损修复方面拥有广阔的应用前景。KarabaŞ等［41］研究将40 例肩周炎患者随机分为PRP 组和对照组，PRP 组在超声引导注射PRP，而对照组不进行注射，两组中均接受运动疗法，在治疗前和治疗后2、6 和12 周评估视觉模拟量表（VAS）、运动范围（ROM）、肩痛和残疾指数（PADI）评分。结果两组治疗后所有时间点的VAS、SPADI 和ROM评分均有明显改善，两组间在2、6 和12 周VAS、SPADI 评分及其他参数（主动与被动伸展、主动与被动内旋、被动外旋）差异均无统计学意义，但12 周时的主动屈曲、被动屈曲、主动外展、被动外展和主动外旋评分差异均有统计学意义（P=0.012、0.015、0.008、0.019和0.040），这表明PRP 可以更好地改善肩周炎患者的关节活动度。此外，大量研究表明，PRP相较于糖皮质激素等传统治疗更有效并且具有更长时间的效果［42-45］。

神经阻滞治疗在肩周炎中的疗效已有大量研究证实，但也有研究建议重新讨论肩胛上神经阻滞在肩周炎治疗策略中的位置［46］，而现阶段关于神经阻滞治疗肩周炎多侧重于联合使用神经阻滞及其他治疗方式。Klç 等［47］比较了肩胛上神经阻滞联合物理治疗与单纯物理治疗对肩周炎的疗效，发现在物理治疗中加入肩胛上神经阻滞可以显著改善肩周炎患者的功能状态和疼痛水平，这一观点也被后续类似的研究证实［48］。也有研究表明神经阻滞联合糖皮质激素等其他治疗方式具有简单、安全、经济有效等优势，能改善肩部功能和症状，并缩短疾病进程［49-50］。近年来，PRP 在临床中应用广泛，联合使用PRP 及神经阻滞治疗肩周炎的研究也逐渐增多，长期随访表明PRP 联合神经阻滞对肩周炎患者有着良好的治疗效果。

Barman 等［51］将70 例肩周炎患者随机分为PRP 联合神经阻滞治疗组和物理治疗组，PRP 联合神经阻滞组35 例患者接受单次PRP 注射到盂肱关节，物理治疗组35 例患者接受基于机构的物理治疗。对所有患者进行12 周的前瞻性随访，在0、3、6和12周评估肩痛强度、功能和活动范围。结果发现，两组患者病情均有好转，但在运动范围和肩部功能活动方面，PRP 联合神经阻滞注射治疗肩周炎优于物理治疗（P＜0.001），而且在12 周时，PRP 联合神经阻滞治疗组患者肩痛改善幅度大于物理治疗组的患者（P＜0.001）。

结语与展望

综上所述，PRP 注射及神经阻滞均为肩周炎的有效治疗手段，且二者联合使用有着更为显著的效果，可以有效改善肩周炎患者的肩部疼痛及肩关节活动度，从而提高患者生活质量。并且与物理疗法、皮质类固醇注射等治疗方式相比，在改善关节活动度及减轻患者疼痛有着明显优势。然而PRP 治疗肩周炎的具体分子机制尚不是很清楚，需要进一步研究其分子机制。此外，需要更多的临床研究来评价其安全性和有效性。总而言之，PRP 联合神经阻滞作为一种经济、安全和有效的治疗方法，已经在医学领域得到广泛应用，将会给广大的肩周炎患者带来福音。

作者贡献声明谢爱霞：酝酿和设计试验，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅；李强强、何炎鸿、化得武、陈丽萍：行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献；薛建军：分析∕解释数据，统计分析