吸入氧浓度对单肺通气手术患者术后血清CC16和炎症因子的影响

朱佳莉，陈顺波，刘 瑶

（1.浙江大学医学院附属第二医院麻醉科，浙江 杭州 310009；2.中南大学湘雅医院麻醉科，湖南 长沙 410008）

机械通气时吸入氧浓度（Fraction of inspiration O2，FiO2）升高对预防或纠正低氧血症很重要，但也可能导致高氧血症。单肺通气（One lung ventilation，OLV）是潜在大量氧气暴露的强烈危险因素。高氧的负面影响尚不清楚，有研究表明，高氧可能会增加氧化应激和炎症因子的产生，增加急性肺不张和术后肺并发症（Postoperative pulmonary complications，PPCs）的发生率。目前认为胸外科肺损伤的病理生理机制是复杂的，低氧血症、氧化应激、肺复张和手术等因素均可在肺损伤中发挥作用。肺特异性蛋白Clara 16（Clara cell protein 16, CC16）是肺损伤的特异性标志物，血清CC16 水平的变化对术后肺损伤的诊断具有重要指导意义。炎症细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可以释放到血液中。一项前瞻性观察研究认为，当FiO2增加5%，发生PPCs 的风险会增加8%。研究建议在围术期保持低中度FiO2（30% ～50%），以确保达到满意的氧合和减少肺损伤发生。但关于如何在胸外科通气管理中提供合适的FiO2的临床问题，文献中缺乏共识。本研究拟通过观察不同FiO2对单肺通气患者术后肺损伤血清炎性标志物和炎症因子表达的影响，为相关临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究已通过医院伦理委员会批准（201712842），患者及家属已签署知情同意书。选取2018 年3 月—2019 年3 月在中南大学湘雅医院行择期全麻胸腔镜下胸科手术的患者，性别不限，年龄45 ～70 岁，BMI 18 ～29 kg/m2，ASA 分级Ⅰ～Ⅱ级，术前FEV1/FVC ＞70%。排除标准：存在支气管哮喘或气道高反应疾病；存在心、肝、肾功能不全；术前存在充血性心力衰竭、肺功能不全、感染、血液或免疫系统疾病；再次行胸科手术；拒绝配合研究。终止标准：术中改为开放手术；术中SpO2≤92%。本研究最终纳入64 例患者，按随机数字表法分为60% 组（L 组）和100% 组（H 组），每组32 例。两组患者的年龄、性别、BMI、术前血红蛋白、术前肺功能、教育程度、术前SpO2、术前合并症相比差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

1.2 麻醉方法

术前常规禁饮禁食，患者入手术室监测BP、HR、SpO2，局麻下桡动脉穿刺置管持续监测动脉血压。麻醉诱导前行FiO2（100%）纯氧给氧去氮2 min，然后依次静脉注射咪达唑仑0.03 ～0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 ～0.2 mg/kg、舒芬太尼0.5 ～1 μg/kg。诱导后置入双腔管（女性35F或37F，男性37F 或39F），以纤维支气管镜定位确定导管位置后连接呼吸机行正压通气，所有患者均采用容量控制模式，呼吸机参数调节如下：VT6 ～8 mL/kg，RR 10 ～14 次/ 分，I:E=1:2，氧流量2 L/min，将L 组的FiO2设置为60%，将H 组的FiO2设置为100%。单肺通气期间将RR 调整为12 ～16 次/ 分，其余参数不变，维持PETCO2在30 ～40 mmHg。麻醉维持期间静脉持续泵注丙泊酚4 ～8 mg/kg/h、瑞芬太尼0.1 ～0.5 μg/kg/min，间断追加顺式阿曲库铵维持肌松，吸入1% ～2% 七氟烷维持麻醉深度在BIS值40 ～60。

1.3 观察指标

（1）手术相关指标：由科室相同人员记录两组患者的年龄、性别、BMI、术前血红蛋白、术前肺功能指标、教育程度、术前SpO2、术前合并症。（2）肺损伤标志物和炎症因子：采用ELISA 技术检测术前及术后桡动脉血中肺损伤血清标志物CC16 和炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α。（3）术后肺部并发症：PPCs 的诊断标准包括术后7 天内出现以下一种或多种并发症:肺部感染、肺不张、胸腔积液或低氧血症。肺部感染定义为胸片上出现新的进行性浸润及出现发热（体温＞38℃）、白细胞计数异常（＜4×109/L或≥12×109/L）。肺不张定义为胸片上出现肺密度增高影，纵隔、肺门或膈肌向受累部位移位。胸腔积液定义为胸片显示肋膈角钝化。低氧血症定义为SpO2＜90%，或动脉血气分析显示PaO2≤60 mmHg。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据统计处理。正态分布的计量资料以均数± 标准差（±s）表示，组内比较采用重复测量数据方差分析，组间比较采用成组t检验，计数资料比较采用χ² 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前和术后CC16、炎症因子的比较

与术前相比，术后两组患者CC16、IL-6 浓度明显升高（P＜0.001）。与L 组相比，H 组患者术后CC16、IL-6 浓度更高（P＜0.05）。IL-1β、TNF-α组内和组间相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者术前和术后CC16、IL-6、IL-1β、TNF-α 变化的比较（±s）

注：*与L 组相比，P ＜0.05；### 与术前相比，P ＜0.001。

指标时间L 组(n=32)H 组(n=32)CC16(ng·mL-1)术前13.13±9.6113.69±8.14术后31.42±14.07###39.18±13.36###*IL-6(pg·mL-1)术前16.19±5.2116.13±5.57术后26.73±11.81###34.69±16.26###*IL-1β(pg·mL-1)术前5.31±3.634.96±2.23术后6.22±5.485.06±1.70 TNF-α(pg·mL-1)术前37.66±8.1239.24±10.94术后38.93±6.1840.59±8.82

2.2 两组患者术后肺部并发症的比较

统计两组患者术后7 天肺部并发症发生情况，H组患者PPCs 总例数为12 例（37.5%），其中肺部感染4 例，肺不张1 例，低氧血症3 例，肺部感染合并胸腔积液2 例，肺部感染合并低氧血症1 例，肺部感染、肺不张合并低氧血症1 例。L 组患者PPCs 总例数为4例（12.5%），其中肺部感染1 例，胸腔积液1 例，肺部感染合并低氧血症1 例，肺部感染合并肺不张1 例。H 组PPCs 发生率明显高于L 组（P=0.041）。

3 讨论

胸科手术单肺通气术后肺损伤的影响因素较多，涉及手术创伤、单肺通气时长、呼吸机相关肺损伤、缺血缺氧等。研究表明，吸入较高浓度的氧气可以为组织器官提供良好的氧供，降低手术伤口的感染率，但同时也会增加氧中毒肺损伤和术后肺不张的发生率[1]。临床认为是吸入高浓度氧气导致氧气再吸收和肺泡塌陷，从而引起氧化应激反应，增加了肺损伤等呼吸系统并发症的发生风险。Staehr-Rye 和同事们报道的全麻期间FiO2对73 922 例行非心胸外科手术患者术后主要呼吸系统并发症（包括再次插管、呼吸衰竭、肺炎和肺水肿）影响的回顾性研究中发现，FiO2与术后主要呼吸系统并发症发生率和死亡率的增加有关。Della 等建议在单肺通气麻醉管理期间，只要能维持SpO2≥90%，应尽量避免吸入纯氧。当FiO2＞60% 时，高氧性急性肺损伤的发生率将会随着暴露时间的增长而增加。本研究结果显示，与100% 的FiO2相比，60% 的FiO2能降低单肺通气手术患者血清IL-6、CC16 的水平，减少术后肺损伤和肺部并发症（不包含肺损伤）的发生。

CC16 是一种特异性分泌蛋白，一般由终末细支气管和呼吸性细支气管中的Clara 细胞分泌，能够反映Clara 细胞损伤和肺泡毛细血管屏障通透性改变，在呼吸道抗氧化应激和抗炎中起着重要的作用。近年来研究发现肺损伤动物模型会出现肺泡上皮通透性增加、Clara 细胞数量减少、血液中CC16 水平升高的情况。IL-6 是细胞因子网络中的重要成员，在急性炎症反应中处于中心地位，与炎症性疾病及感染程度直接相关。IL-1β 具有较强的促炎活性，可诱导多种促炎介质，如细胞因子和趋化因子。TNF-α 是一种多效性促炎细胞因子，属于TNF 配体超家族。TNF-α在调节多种免疫、感染、炎症过程中发挥着不同的作用。机械通气可刺激肺巨噬细胞分泌IL-6、IL-1β、TNF-α 等多种细胞因子，激活丝裂原活化蛋白激酶通路（NF-κB），参与和调控各种炎症反应和细胞因子的表达。本研究结果显示，与术前相比，术后两组患者CC16、IL-6 浓度明显升高（P＜0.001）。表明患者术后存在Clara 细胞损伤和肺泡毛细血管屏障改变，全身炎症反应严重，会释放炎症因子入血，加重肺部损伤。与L 组相比，H 组患者术后CC16、IL-6浓度更高（P＜0.05）。说明60% 的FiO2有一定的保护作用，能减少肺损伤和炎症反应。在本研究中，IL-1β、TNF-α 水平术前术后未见明显差异，原因可能是炎症因子的高峰期未进行动态追踪和手术刺激、感染、疼痛等其他因素形成了干扰。因此，CC16血清浓度对临床检测肺损伤具有一定的参考意义。

随着对机械通气的深入研究，较多的回顾性和随机对照研究提示FiO2与肺部并发症之间存在密切的联系。一项对接受非心胸外科手术机械通气患者大样本数据的回顾分析中发现，术中高FiO2中位数与术后主要呼吸道并发症的复合结局显著相关。高FiO2也会增加30 天死亡率。据报道，腹部手术中高FiO2患者的长期死亡率也有所上升，FiO2相关死亡率的增加可能与心功能损害有关，高氧性肺水肿增多的部分原因可能是心肌损伤导致心源性肺水肿发生。肺保护性通气策略越来越受到临床的重视。术后肺部并发症是影响患者术后转归的重要因素之一，会影响患者的住院时长、医疗费用、快速康复等[2]。本研究中L 组术后肺部并发症总例数为4 例，H 组术后肺部并发症总例数为12 例，L 组明显少于H 组，并且并发症严重程度较H 组轻，进一步说明与100% 的FiO2相比，60% 的FiO2在围术期单肺通气期间能减少氧化应激反应和肺损伤的发生，并维持患者的氧合；能够减轻患者的肺部并发症，加快患者的术后康复。肺泡内氧分压过高会导致较小的肺单位更快地塌陷，主要原因是较多的氧气经关闭的肺泡或通气极低的肺泡吸收到血液中，从而导致肺内分流和氧合受损。肺不张的发生风险取决于氧浓度和高氧治疗时间。氧相关肺损伤的另一个可能机制是高氧引起的氧化应激。高氧和炎症可促进活性氧的形成，加重细胞的损伤[3]。

本研究的不足之处如下：未能动态监测血清CC16 及炎症因子的动态变化；未能对患者进行长期的随访，缺少对于FiO2术后长期影响的评价。

综上所述，与100% 的FiO2相比，60% 的FiO2能够减轻患者的术后肺损伤和肺部炎症反应，减少术后感染的发生，可作为单肺通气肺保护性通气策略之一，但其长远效应还需进一步研究。