乌司奴单抗治疗克罗恩病的研究进展

江涛峰，刘波颖

（1.广东医科大学，广东 湛江 524023；2.广东医科大学梅州临床医学院，广东 梅州 514021；3.梅州市人民医院，广东 梅州 514000）

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是消化科炎症性肠道疾病的一种特殊类型。近年来的调查数据显示，我国CD 的患病率为4.35/10 万，且近年来其发病率呈明显上升趋势[1]。CD 是一种慢性肉芽肿性疾病，主要位于末端回肠及邻近结肠，但口腔到肛门各段消化道均可受累，一般表现为穿壁性炎症，呈节段性、非对称性分布。此病患者一般存在腹痛、腹泻等症状，伴有体重下降、发热、贫血等全身表现，或合并关节炎、口腔溃疡、结节性红斑、葡萄膜炎、肛周脓肿及瘘管，若未得到及时有效的治疗可引起肠梗阻、消化道出血、穿孔等严重并发症，因此，针对该病临床多建议尽早进行积极的治疗[2]。乌司奴单抗（Ustekinumab，UST）是全球首个可通过同时选择性靶向白细胞介素（IL）-12 和IL-23 治疗CD 的生物制剂，该制剂于2017 年在我国获批，2019 年正式上市用于治疗CD、银屑病等相关疾病。UST 对IL-12/IL-23 的p40 亚基具有明确的靶向作用，对IL-12/IL-23、T 细胞、自然杀伤细胞（NK）、抗原呈递细胞与表面受体结合均有明确的抑制作用，最终可全面改善机体的炎症状态，为当前CD 患者的治疗提供了一个相对可靠的选择[3]。鉴于此，本研究就临床关于UST 治疗CD 的情况展开综述，详细介绍如下。

1 CD 发病机制及UST 作用机制的分析

临床上常用的治疗CD 的药物可分为传统药物和生物制剂，其中传统药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂，而生物制剂可分为抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物（英夫利西单抗、阿达木单抗）、抗整合素类药物（维得利珠单抗）和抗IL-12/23制剂如UST。然而，临床相关研究显示，CD 患者中约有1/3 对采取抗TNF-α 制剂治疗无效，其中约有40% 起始受益，但最终失去反应，因此针对CD 的发病机制开发新的治疗药物具有非常重要的意义[4]。从CD 的主要表现来看，肠道内失调的黏膜反应是引起本病的关键。炎症肠道中黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的表达增加，导致肠道特异性T 细胞向固有层的募集增加，并使炎症循环持续，导致慢性组织损伤和上皮损伤，最终致病，因此CD 治疗的关键在于合理控制炎症[5]。“乌司奴单抗在治疗克罗恩病中的作用机制”[6]一文中明确提出UST 是一种生物制剂，通过靶向其共享的p40 亚单位中的IL-12 和IL-23 而抑制下游信号通路，影响CD 的进展。其中IL-12 是促炎细胞中的一种，属于异二聚体，主要由IL-12p35 与IL-12p40 亚基组成，在同一细胞中的共表达需要通过二硫键连接形成的具有生物活性的IL-12p70 细胞因子[7]。IL-23 首次发现时间为2003 年，与IL-12 类似，IL-12p40 和IL-23p19 亚基在同一细胞中的共表达是分泌二硫键连接的生物活性IL-23 细胞因子的必要条件。IL-12、IL-23 在CD 发病、发展等各个阶段均发挥着重要作用，例如IL-12 由炎性肠段黏膜内的单核巨噬细胞等固有免疫细胞产生，也可由适应性免疫T 细胞大量表达；IL-23 则在维持慢性肠道炎症反应中发挥着重要作用，IL-23 可诱导不同黏膜组织中IL-17 的表达，同时IL-23 还参与人类肠道纤维化的表达[8]。而UST 对IL-12、IL-23 均具有明确的拮抗作用，通过拮抗上述促炎细胞可抑制CD患者的肠道炎症反应，CD 患者在接受UST 治疗后可阻止IL-12、IL-23 与细胞表面IL-12β1受体的相互作用，因此该药被广泛应用于CD 的治疗中[9-10]。

2 UST 治疗CD 的实际应用

UST 需住院静脉/ 皮下注射治疗。首次根据体重单次静脉输注（约为6 mg/kg），体重55 kg 以下推荐剂量260 mg，体重55 ～85 kg 推荐剂量390 mg，体重超过85 kg 推荐剂量520 mg，8 周后皮下注射90 mg，此后建议每12 周（必要时每8 周）皮下注射90 mg。用药前需排除有无结核感染，活动性结核患者不能使用，潜伏结核感染者需先治疗结核。同时，治疗时及治疗后都应该定期评估有无结核感染风险。用药期间相关注意事项如下：注射期间或注射后应注意患者有无咳嗽、咽痛、流涕、头痛、发热等不良反应发生，当出现上述不良反应后应来院接受治疗与处理；注射后应遵医嘱于门诊或住院随访评估疗效；对于UST 或任何类似药物有严重超敏反应的患者禁止使用[11]。王英德[12]在“新型生物制剂在炎症性肠病中的临床应用：现状与未来”中明确提出UST 起效快、安全性高，除可作为中重度CD 患者尤其是伴有肠外表现及全身表现的活动期CD 患者的一线治疗药物外，也可作为其他新型生物制剂治疗效果不佳时的转换治疗药物。顾于蓓等[13]选取了2 例较特殊的CD 病例作为研究对象，患者“①”在采用UST 治疗8 周后复查得出患者排便2 次/d，腹痛症状消失，增重2 kg，红细胞沉降率（ESR）：8 mm/ h，C 反应蛋白（CRP）恢复正常（＜3.14 mg/L），疗效理想。由此可见，UST 的主要适应证为对于传统治疗无效或抗TNF-α 制剂治疗应答不足、失应答或无法耐受的CD 患者，对比常规生物制剂，其作用靶点独特，同时针对IL-12、IL-23 双靶点，其作用机制独特，在快速改善CD 患者症状的同时，能够达到长期控制肠道炎症的目的[14-15]。另外，对生物制剂初始治疗无反应称为原发性失应答，而对生物制剂初始应答者随着时间延长失去反应称为继发性失应答。目前针对UST 发生失应答最主要的应对策略是进行剂量优化（包括缩短皮下药物治疗间期、重新静脉注射药物）。胡品津等[16]人研究结果显示UST 的继发性失应答和剂量优化的年风险分别为21%（95%CI 12% ～31%）和25%（95%CI 12% ～31%）每人年。剂量优化后再应答率为58%（95%CI 49% ～67%）。目前尚无确切的指标可预测UST 失应答情况，HBI 评分、蒙特利尔分型狭窄型、药物浓度、FCGR3A-158基因突变可能是潜在的预测指标。

3 UST 治疗CD 的安全性分析

宋阿倩等[17]在其报道中共纳入10 项研究、共10 536 例患者，分析UST 治疗CD 的安全性，研究结果显示，UST 用于中- 重度活动性CD 的诱导和维持缓解有效、安全。感染是使用UST 治疗CD 时的主要安全性考虑因素，在临床试验中，UST 未显示增加感染风险。另外，UST 也是一种全人源的生物制剂，因此不易产生对抗药物的抗体，同时也降低了过敏反应、输液反应的发生风险。陈旻湖等[18]在其研究“基于FDA 报告系统的乌司奴单抗严重不良事件分析与探讨”中得到UST 相关药物警戒信号90 个（116 311例次），同时满足报告比值比法（ROR）、比例报告比值法（PRR）识别并排除同义合并、药物外不良事件，共得到38 个药品不良信号。从药物安全性角度来看，UST 治疗CD 期间可能导致黏膜皮肤念珠菌病，以及引起分枝杆菌和沙门菌的严重感染及播散性感染。这些特殊感染提示患者可能存在IL-23/IL-12 信号通路的遗传缺陷。因此，所有患者在应用IL-23/IL-12 抑制剂时，都需要在治疗前接受评估[19]。另外，目前证据未提示UST 使用会增加恶性肿瘤发生的风险，但由于临床应用时间较短，需要更多的研究证据证实。

4 小结

CD 是一种病因未明的慢性消化道炎症性疾病，目前临床治疗上多采取药物干预。随着临床治疗经验的积累，UST 治疗CD 受到了越来越多的关注。该制剂主要从IL-12、IL-23 双靶点针对CD 进行治疗，显示出良好的疗效及安全性，同时具备快速起效改善症状、长期维持缓解、高安全性与高便捷性的特点，为医生和患者在与CD 等IBD 抗争的道路上提供了强有力的武器。同时该药不易产生对抗药物的抗体，同时也降低了过敏反应、输液反应的发生风险，治疗安全性有保障，对比英夫利昔单抗、阿达木单抗等传统生物制剂具有明显优势。后续可采用集中化、大样本研究，积极探索可作为评估UST 疗效的特异性生物标志物，更好地满足精准治疗的要求。最后，需要更多的关于UST 治疗中国CD 人群的长期疗效报道，同时希望有更多的研究探索UST 剂量优化的时机和策略，以期在临床实践中更好地应用UST。