改良无抽搐电休克治疗抑郁症所致记忆损害临床干预策略

陈轩轩，高树贵

(1.宁波大学医学院，浙江 宁波 315000；2.宁波市康宁医院 情感障碍科，浙江 宁波 315000)

抑郁症是最常见的精神障碍之一，是一种严重危害人类健康的精神疾病，具有高患病率、高复发率、高自杀率、高致残率等特点，给患者、家庭及社会带来巨大的经济压力和精神负担[1-2]。改良无抽搐电休克治疗(Modified electroconvulsive therapy，MECT)是治疗抑郁症非常有效的一种物理治疗手段，具有起效快、安全性高、快速控制抑郁症状的优点，研究显示MECT对重度抑郁症患者具有确切疗效，因此在临床上得到广泛应用[3]。然而大部分接受了MECT治疗后的抑郁症患者都表现出不同程度的认知功能损害[4]，尤其是在记忆功能方面，有研究报道，在接受电休克治疗后的患者中有高达85%的人存在主观记忆受损[5]。这一不良反应对患者的生活造成了严重影响，也限制了MECT在临床抗抑郁治疗中的应用。因此寻找改良电休克治疗抑郁症所致记忆损害的临床干预方法具有十分重要的意义。

1 MECT治疗抑郁症后出现记忆损害特点

抑郁症患者接受电休克治疗后出现记忆功能损伤目前已成为临床共识，在2020年的一项荟萃分析中显示，电休克治疗后的患者新事物学习能力出现立即下降，并且当患者报告认知不良反应时，通常会报告自传体记忆丧失(即该人所经历的事件记忆丧失)[6]。Napierala等[7]通过临床试验提出，抑郁症患者在ECT治疗后即出现显著的自传体记忆障碍，并且持续3个月后仍未得到恢复。另一项临床研究报告，62%的抑郁症患者在接受第1次MECT治疗后即出现主观记忆受损，并且随着电休克疗程的进行呈持续性加重，虽然记忆能力在治疗结束后会逐渐恢复，但这一时间可能持续6个月或更长时间[8]。总之，在电休克治疗期间，患者存在着确定的记忆功能损害，并且这一能力损害在治疗结束后仍可能会持续相当一段时间。

2 MECT所致记忆损害的临床干预

2.1新型麻醉剂氯胺酮 有研究发现，MECT后海马区谷氨酸受体过度激活可能是导致记忆功能损伤的重要发病机制[9]。I型促代谢性谷氨酸受体(groupI.metabotropic glutamate receptor，I型mGluR)与学习记忆功能密切相关，在动物实验中，接受改良电休克(Modified electroconvulsive shock, MECS)处理的抑郁症大鼠脑内海马区谷氨酸递质明显增加，大量异常释放的谷氨酸使得突触后膜上的I型mGluR过度激活，为了平衡突触间的兴奋传递，受体在细胞膜上的表达会相应性减少，MECS所引起的学习记忆功能损伤可能与其降低海马I型mGluR表达有关[10]。N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)在突触后膜通过骨架蛋白95 (postsynaptic density protein 95, PSD95)与I型mGluR紧密相连，而氯胺酮作为一种高亲和力的NMDAR拮抗剂，能够通过阻断NMDAR的过度激活，升高MECS后大鼠海马细胞膜上NMDAR表达，稳定了NMDAR和I型mGluR蛋白复合体的空间构象，相对实现了I型mGluR表达的增加，从而实现记忆功能保护作用[11-12]。已有相关研究证明在MECT治疗中采用氯胺酮联合异丙酚麻醉比单独异丙酚麻醉能更好的提高临床疗效及改善患者的记忆功能[13-14]。不仅如此，氯胺酮可能还有促进ECT疗效的作用，有研究人员在一项随机双盲临床试验中发现，与硫喷酮组相比，使用氯胺酮作为麻醉剂的MECT 组实现抑郁症状缓解所需的电休克疗程次数明显较少，汉密尔顿抑郁评级量表(HAM-D)和贝克抑郁量表(BDI)评分迅速改善[15]。以上研究表明，选用氯胺酮作为MECT麻醉剂有着越来越广阔的治疗前景。

2.2调整MECT治疗参数 个体化治疗原则在电休克治疗抑郁症患者中越来越受到重视，在MECT实际操作中，需要根据患者的年龄、性别、病情严重程度、既往刺激次数、电极放置位置、选用的麻醉镇静药等选择合适的治疗参数，遵循患者利益最大化原则，即有效改善病情又能最大程度减轻不良反应。已有临床研究发现，在右单侧ECT(RUL ECT)治疗抑郁症过程中，选用超短脉冲宽度(0.3 ms)相比短脉冲(1.0 ms)宽度对患者的逆行性记忆功能损伤更小[16]。无独有偶，另一项研究也提出在ECT治疗后2个月和6个月，使用超短脉冲(0.3 ms)对自传体记忆的影响小于短脉冲(1.5 ms)ECT，并且与单侧放置相比，双侧ECT对治疗后即刻的自传体记忆有更大的损害[17]。在电极位置方面，Bai等[18]在2019年一项对13个ECT电极放置位置进行系统比较的探索性研究中发现，与传统的颞-顶部放置RUL ECT相比，额-顶部、眶上-顶部RUL ECT既有力地刺激了被认为对疗效重要的脑区，改善了患者的临床症状，又减轻了对记忆功能相关脑区的刺激，这可能是目前RUL ECT的一种更好的方法。另外，在刺激电量方面，Kronsell等[19]提出将ECT治疗时刺激电量从高调整到中等，患者主观记忆恶化的发生率显著减少，并且不影响治疗结果。李伟等[20]通过对照试验提出，使用40%电量MECT治疗抑郁症与标准电量相比疗效无差异，并且对患者的记忆功能损害程度较轻。

其他方法诸如延长每次治疗的间隔时间等，也可能有助于减少MECT造成的记忆损害，但同时这些调整也可能影响疗效，对患者带来其他方面诸如治疗费用增加等的负担。因此，探索其他临床干预策略改善MECT治疗造成的记忆功能损害仍非常有必要。

2.3联合应用改善记忆的药物 美金刚是一种低亲和力、电压依赖性的非竞争性NMDAR拮抗剂，被批准用于治疗阿尔茨海默病(AD)，它可以延缓AD中的认知障碍[21]。目前已有多项研究证明，美金刚对接受ECT治疗患者的认知功能改善确有疗效[22-23]，在最近的一项临床双盲试验中，研究人员对褪黑素和小剂量美金刚(5 mg/d)在缓解电休克治疗带来的记忆障碍方面进行了比较，发现无论在疗效或安全性上，美金刚对缓解患者的近期或整体记忆障碍都更有效果[24]。

炎性小体NLRP3(NOD样受体家族pyrin结构域蛋白3)是一种细胞内多蛋白复合体，在小胶质细胞中高表达，是天然免疫反应所必需的。它的激活可以被各种各样的刺激诱导，例如细胞应激时释放的病原体或损伤相关的分子模式。我们已经在前期的临床研究中发现，接受MECT治疗的重度抑郁症(MDD)患者外周血中NLRP3炎性小体表达水平显著增加，并且与韦氏记忆量表(WMS)评分呈密切负相关[25]。刘迪等[26]通过动物实验发现，使用MCC950(一种选择性NLRP3抑制剂)对接受ECS处理的抑郁样大鼠干预后，大鼠的空间学习和记忆能力得到了部分恢复，这一发现表明NLRP3炎症小体可能是预防MECT记忆损害不良反应的潜在新靶点，并可能有助于建立更好的MDD治疗方案。

多奈哌齐是一种作用于中枢系统的、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通常用来改善AD患者的认知功能。近年来有越来越多的研究发现，多奈哌齐在改善ECT诱导的认知功能障碍方面似乎有独特作用。一项三盲随机对照试验发现，与安慰剂组相比，多奈哌齐促进了患者在ECT期间一般记忆和工作记忆的改善，对患者的认知具有治疗和预防益处，并且一直持续到ECT治疗后4周[27]。Zarean等[28]在2021年的一项研究中也发现，使用小剂量多奈哌齐(5 mg/d)心境障碍患者在ECT治疗后记忆功能得到明显改善，且没有报告相关的药物不良反应。以上研究表明，使用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐对ECT治疗的患者的记忆功能是有益处的。

近些年有关中医药在治疗MECT所致记忆损害方面的研究受到越来越多的重视，迟勇等[29]通过对照试验发现，银杏叶提取物注射液能够改善抑郁症患者MECT治疗期间的记忆受损情况，但对记忆恢复程度无影响。另一项临床研究表明，酸枣仁汤对抑郁症患者MECT治疗后的记忆障碍也有治疗作用[30]。但以上研究普遍存在着样本量偏小、未充分排除其他药物干扰因素等缺点，还需进一步的临床试验验证其效果。

2.4物理治疗方法 重复经颅磁刺激(rTMS)是目前临床常用的一种治疗抑郁症的物理方法，并被证实对患者的记忆功能有改善作用[31]。任丽君等[32]提出高频rTMS可能通过增强海马神经元突触可塑性来改善全脑缺血大鼠的学习记忆障碍。韩克艳等[33]通过临床随机对照试验发现，采用rTMS联合MECT治疗抑郁症患者的疗效更佳，相比单独MECT治疗能更有效改善患者记忆力损害情况，并且不会增加不良事件的发生率。

认知功能训练作为一种既无创又无不良反应的康复治疗手段在临床上逐渐受到青睐，刘琳等[34]在对MECT患者进行术后常规护理的基础上进行BrainHQ视觉训练，发现不仅能够改善MECT术后记忆障碍，同时能缓解患者的焦虑情绪，提高对治疗的依从性。

3 总结与展望

MECT是目前临床治疗抑郁症行之有效的手段，但同时也存在着记忆功能障碍的不良反应。尤其是在短期记忆功能损害方面给患者带来了相当大的困扰，使得患者及家属往往对治疗产生恐惧心理，限制了这一治疗方法的使用。妥善处理好MECT导致的记忆功能损害是临床医生工作的研究重点。当前研究显示，在MECT操作过程中，采用新型麻醉剂氯胺酮、超短脉冲宽度(0.3 ms)、额或眶上-顶部电极放置、降低刺激电量既能够达到抗抑郁治疗效果，又能够有效的减轻记忆功能损害程度。美金刚、多奈哌齐、银杏叶提取物注射液、酸枣仁汤等药物已被证实能够改善MECT所致记忆功能损害，但相关研究仍存在着样本量偏小、未充分排除干扰因素、缺乏长期观察等缺点，想要大规模应用还需进一步的临床试验。NLRP3抑制剂被假设能够改善MECT所致的记忆损害，且相关理论已在动物实验中得到验证，但目前尚缺乏进一步的人体试验。在MECT过程中联用r TMS治疗，以及术后给予认知功能训练等方法对改善患者的记忆功能损害也有一定疗效，并且相关不良反应较小、患者接受程度高，可以在临床上试行应用。

综上所述，寻找MECT所致记忆损害的有效干预手段具有重要的临床意义，仍需要精神科医生在临床工作中进一步探索。目前国内外关于MECT治疗抑郁症所致记忆损害的研究机制仍未达成共识，还需要更多的基础研究，为更好的治疗这一不良反应指明方向。