老年卒中相关性肺炎患者多重耐药菌感染危险因素研究进展

么美康，尹丽丽

(天津中医药大学第一附属医院、国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300380)

卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP) 是脑血管病常见并发症，其发生率为7%～38%[1]，是导致卒中患者病情加重、预后不良甚至死亡的重要因素[2]。研究显示，SAP患者30天内病死率较无肺部感染者提高3倍[1]，其中以多重耐药菌(multidrug resistant，MDR)感染最为多见。老年SAP患者因其年龄大、免疫力低、基础疾病多等，是MDR感染的高发人群[3]。随着抗菌药物的广泛应用和滥用，SAP病原菌的耐药性日益增强，MDR的产生越来越多，可供选择的抗菌药物非常有限，增加老年SAP的治疗难度、医疗费用和病死率[4]。本文通过对老年SAP患者MDR感染的危险因素进行整理和分析，并对预防MDR感染的相应措施进行初步探讨，旨在为临床预防、治疗、护理此类患者提供参考。

1 自身因素

1.1年龄 莫丽亚等[5]研究表明，高龄是MDR感染的危险因素。Sui等[6]研究报道，患者年龄每增长1岁，发生SAP的概率增加1.113倍。究其原因，衰老使患者胸廓、支气管弹性降低，呼吸肌收缩无力，纤毛摆动减弱，排痰能力降低；唾液分泌减少，口腔自净能力下降，口腔细菌大量繁殖；咽喉黏膜萎缩，咳嗽、吞咽反射降低，进食时易发生呛咳甚至误吸；且高龄患者往往合并多种基础疾病，入院频率高、治疗时间长等，增加细菌获得耐药的机会。还有研究表明年龄与MDR感染无显著相关性[4]。因此，年龄是否为MDR感染的危险因素尚存争议，可能与样本量存在偏倚有关。

1.2基础疾病 徐丽等[7]研究报道，合并2种及以上基础疾病的卒中患者更易发生MDR感染，此类患者往往一般情况差、与医护人员接触多等。血糖过高可抑制白细胞吞噬功能，削弱其抗菌能力，且高血糖环境对细菌繁殖更为有利，增加感染机会。宋斌斌等[8]发现，合并糖尿病的卒中患者的病原菌对多种抗菌药物的耐药率明显高于非糖尿病组。慢性肺部疾病患者由于呼吸道反复感染、肺实质损坏、抗生素应用频率高、多伴有吸烟史降低免疫力等，MDR感染的可能性更高。但除慢性阻塞性肺疾病外，肺结核、肺间质纤维化、慢性支气管炎、哮喘等其他肺部疾病在现有SAP合并MDR感染危险因素的研究中尚未提及。此外，合并慢性心功能不全或心房颤动的患者由于机体常存在肺部血液循环障碍和肺淤血等状况，易引发肺部感染。但尚不能确定心血管疾病是否为MDR感染的危险因素。临床应更加重视对多种合并症患者的监护，积极治疗基础疾病，给予综合营养支持，增强患者免疫力。

2 疾病因素

2.1卒中相关性因素 不同类型、不同部位、不同严重程度的卒中患者发生MDR感染的危险性不同。纪风兵等[4]认为，出血性卒中MDR感染的风险明显高于缺血性卒中。分析原因，出血性卒中常伴脑水肿症状，压迫脑组织，颅内压急速上升引发下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍导致肺部淤血，易诱发感染。还有研究认为，卒中类型与MDR感染不具相关性[3]。在此方面的研究存在分歧可能与病情严重程度不同有关，但是否存在这一原因仍需进一步证实。特定的卒中部位和面积与卒中后MDR感染密切相关。阳竞等[9]研究发现脑干或小脑卒中可增加MDR感染风险，可能与脑干卒中可造成延髓麻痹、削弱吞咽和咳嗽反射、易发生误吸等有关。大面积脑梗死患者病情危重，通常伴有瘫痪、意识障碍甚至是脑疝等症状，加之脑梗死引起的免疫抑制，容易并发肺部感染[10]。单、双侧大脑半球卒中及前、后循环卒中均与MDR感染无显著相关性[4]。相关研究大多关注大脑半球与MDR感染的关系，但将其他卒中部位作为MDR感染相关危险因素的研究甚少。此外，脑卒中严重程度也会影响MDR感染。李学仲等[3]研究发现，中重度神经功能缺损的患者发生MDR感染的概率是轻度患者的3.57倍。另外，既往有脑卒中病史的患者，其黑质多巴胺能神经元受损后神经肽P物质减少，抑制咳嗽反射，增加误吸，有较高的并发感染风险[9]，但尚不能确定卒中病史是否为MDR感染的危险因素。

2.2肺炎类型 多项研究表明，晚发型肺炎是MDR感染的独立危险因素[3]。晚发型肺炎是指入院72 h之后发生的肺炎[11]。早发型SAP的发生主要受患者自身情况及发病部位等因素的影响，而晚发型肺炎除以上因素外，更和治疗、护理等因素有关。Hassan等[2]认为，晚发型SAP患者的病原体多是具有潜在多重耐药性质的院内病原菌，同时卒中后患者机体的一系列变化如防御能力降低、内分泌系统异常、代谢紊乱等，均有利于MDR的生长、繁殖。另外，相较于早发型肺炎，晚发型肺炎患者病情更危重，更易接受各种侵入性操作，而下呼吸道常有MDR异位定植，使肺部感染往往呈多重耐药性。纪风兵等[4]研究报道，晚发型SAP患者MDR感染的概率是早发型SAP患者的3.524倍。因此，临床医师应重视SAP类型而尽早辨别预后不佳患者，及时调整治疗方案以改善患者预后。

2.3意识障碍 马骊珠[12]研究报道，意识障碍患者MDR感染风险比意识清醒患者增加6.126倍，其引发MDR感染的主要原因是误吸。意识障碍患者中枢呼吸功能受到抑制，咳嗽、吞咽反射衰弱，呼吸道分泌物难以排出，口腔细菌迅速繁殖，加之此类患者因长期卧床，消化道功能减弱、胃排空延迟、体位调节能力丧失等，易使口咽、食管、胃内容物反流、误吸至肺部而诱发感染。反复误吸是肺部感染难以治愈的主要因素，抗生素治疗时间长、选择压力大，而误吸入肺的病原菌多是平素常接触抗生素的条件致病菌，易诱导耐药基因突变，诱发MDR感染。昏迷患者应尽早行胃管鼻饲，并严格执行鼻饲操作流程，防止误吸。除了意识障碍，认知障碍也是卒中患者常见并发症。曹桂花等[13]研究发现，认知障碍是高龄肺部感染患者发生吸入性肺炎的独立危险因素，其引起吸入性肺炎的主要原因也是误吸。但目前关于认知障碍与MDR感染关系的研究甚少，建议未来在MDR感染研究中可更多关注此因素。

2.4吞咽障碍 Yang等[14]研究报道，27%～64%的卒中患者存在不同程度的吞咽障碍。此类患者因进食费力、进食量减少，极易导致误吸、营养不良及吸入性肺炎等并发症，而这些并发症与MDR感染密切相关。王蕾等[15]发现，伴有吞咽障碍的卒中患者MDR感染的发生率高达74.07%。为此，临床常采取鼻饲的方法纠正患者进食困难及营养不良状况，增强免疫力。但长期鼻饲易引发胃食管反流，加重误吸。和显性误吸不同，隐性误吸是指声门下渗入了食物或液体，但不会出现呛咳等症状。据统计，鼻饲隐性误吸发生率高达40%～70%，明显高于显性误吸[16]。因隐性误吸难以被发现，不能得到及时处理，往往加重肺部感染。视频透视吞咽检查和纤维内镜吞咽检查是目前诊断隐性误吸的有效手段，但如何预防隐性误吸仍是临床一大难点。Bray等[17]证实，进行早期吞咽功能评定并实施相应预防措施，SAP发生的概率将从13.8%降至8%。因此，吞咽功能早期评估、筛查及康复训练十分必要，可有效降低肺炎发生率。

3 治疗因素

3.1侵入性操作 大量研究表明，多种侵入性操作会增加细菌获得耐药基因的概率，是MDR感染的主要危险因素[18]，这与国外相关研究结果一致[19]。

3.1.1胃管鼻饲 为改善卒中患者因吞咽障碍导致的进食困难、避免呛咳及误吸等，常采取胃管鼻饲进行肠内营养。但Xu等[19]研究显示，伴胃管鼻饲的患者MDR感染率明显高于非鼻饲患者。胃管置入会损伤呼吸道黏膜防御屏障，可能携带病原菌进入患者体内，为其滋生及定植创造条件。此外，胃管管径越粗、置入越短，鼻饲体位不当、速度过快、喂养过多等均会引起胃内容物的反流和误吸。胃肠道内的耐药优势菌株会沿胃管逆行进入口咽部，再下行至肺部，诱发MDR感染性肺炎。研究表明，鼻饲患者误吸发生率达15%～30%[20]，而误吸患者较非误吸患者发生肺部感染的概率高7倍[21]。间歇口-胃管管饲法是一种仅在需要时插入，进餐后或给药后随即拔出胃管的肠内营养方式，可弥补传统鼻饲胃管法持续插入的不足，更符合生理节律，每次经口腔插入时刺激舌根部，保证营养供给的同时可促进吞咽功能恢复，且可显著降低误吸发生率[22]。另外，肠内营养重力滴注和持续泵入法可严格调控营养液输注剂量和速度，也可有效避免误吸。

3.1.2人工气道、机械通气 人工气道的建立会使气道黏膜充血、水肿甚至破损，破坏气道黏膜屏障作用和纤毛清除功能，细菌更易定植。另外，呼吸机通气时间≥7 d是MDR感染的高危因素[12]。患者气道处于持续被打开状态，不能过滤空气中的病原菌；微误吸即声门和气囊之间存有的滞留物渗漏至下呼吸道的过程，是病原菌侵入肺部的主要方式[23]，其发生率可达88%[24]，增加感染风险。另外，机械通气中的各项操作如吸痰等还可将病原菌直接带入下呼吸道而引发肺部感染。临床鼓励按需吸痰、密闭式吸痰，并严格进行无菌操作。对于机械通气患者，选择型号合适、结构完善、带囊上吸引的气管导管、加强气囊上滞留物吸引、持续气囊压力监测可有效预防微误吸[23]；研究指出，聚氨酯气囊和天然橡胶气囊较传统聚氯乙烯气囊的封闭性更好[25]；此外，临床应用机械通气治疗时应及时评估，尽早拨管停止辅助呼吸，存在困难时也可改为无创通气治疗。

3.2不合理使用抗菌药物 抗菌药物的不合理使用与MDR感染关系密切。抗菌药物可诱导耐药基因突变，并通过质粒、整合子及转座子等方式快速传播，导致MDR的流行。李学仲等[3]研究报道，预防使用抗菌药物可导致MDR感染率高达70.90%。不恰当联合、长期使用及频繁更换抗菌药物可破坏机体正常菌群结构，杀灭病原体的同时，也筛选出定植于呼吸道的耐药菌株，导致二重感染。研究显示，抗菌药物使用种类≥2种、抗菌药物使用时间≥2周是发生MDR感染的危险因素[26]。还有报道指出，使用碳青霉烯类抗生素会增加MDR感染的风险[7]。目前，各国指南均不推荐使用抗菌药物预防SAP的发生。因此，临床科室应提高病原菌标本送检率，尽量避免经验性用药，慎用广谱抗生素，根据药敏结果选用敏感抗生素，并根据需要缩短或延长抗菌药物的使用时间。

3.3住院时间延长 Hall等[27]研究显示，多重耐药革兰阴性菌感染风险与住院时间呈正相关，住院时间每增加1 d，感染的总风险增加1%。据报道[28]，住院时间不同，老年SAP患者的耐药菌阳性检出率差异明显，住院时间为1～8 d、8～16 d、>16 d的患者耐药菌阳性率分别为1.69%、10.33%、21.63%。这可能与长时间住院的患者接触医院内病原菌的机会增多以及抗菌药物使用时间增多有关。马骊珠等[12]研究认为，住院时间>7d是MDR感染的危险因素。因此，合理缩短住院时间，选择适当的抗菌药物、剂量及疗程是减少MDR感染的有效措施。另外，临床医生要加强对住院时间>7 d患者的感染防控工作，减少老年 SAP 患者 MDR 交叉感染的发生。

4 环境因素

重症监护室(intensive care unit，ICU)是医院内MDR分布最密集的场所。Viderma等[29]研究证实，发展中国家ICU患者的医院感染率为50%，是普通病房的2～5倍，其中MDR感染所占比例高，且呈逐年增长的趋势。由于ICU病房空间相对狭小，患者较为密集，未实施严格的隔离措施，加上入住 ICU 的SAP患者病情较危重，接受侵入性操作的机会较普通病房多，增加细菌获得耐药的机会。此外，医院环境物体表面是MDR的重要储存库[30]，MDR最常见、最重要的传播途径为接触传播。研究发现，医务人员手和医院环境物体表面分离出的MDR具有同源性[31]。病房、卫生间的水龙头、门把手等被认为是MDR感染的主要交叉点。手机作为医院不可忽视的交叉感染新媒介，其污染率高达 80.0%[32]，尤其在MDR传播中发挥着显著作用。但不同季节MDR感染率无显著差异[4]。临床应加强手卫生、手机定期消毒或定期更换手机保护套，阻断MDR传播；医护人员相对固定，避免交叉感染；重视感染者的隔离制度和病房消毒制度，每日定时通风；掌握有创操作适应指征，实施无菌操作，早日转入普通病房。

5 结语

目前国内外相关研究较少，且多是单中心回顾性病例对照研究，样本量小、存在地域差异等，结果可能存在偏倚，进行多中心大规模前瞻性病例配对研究应是未来研究的方向。综上所述，识别和监测老年SAP患者MDR感染的危险因素，尽早采取有效的预防措施是降低MDR感染和病死率的关键，以期尽可能提高患者生存质量，改善患者预后。