自主神经功能与高血压研究进展

郭瑛 孙育民 黄芳 顾慧慧

(上海市静安区中心医院(复日大学附属华山医院静安分院)心内科，上海 200040)

近些年，我国高血压的患病率呈现日渐增长趋势，据相关数据显示[1]，全球范围内高血压患者约11.3亿左右，给患者身心健康以及生活质量造成极大影响。若未能够早期选择合适的治疗方案，不仅导致病情加重，甚至还可增加心脑血管疾病如心力衰竭、脑卒中、外周动脉疾病或者心肌梗死等发生风险，直接提升患者痛苦，也给家庭及社会带来极大负担。据资料表示[2]，美国每年关于高血压的医疗保健费用达到1310亿美元，受到国内外的重点关注。目前，临床关于该病的发生机制尚未统一，其中大部分患者的病因仍属于未知状态，因此，治疗该病的方式以对症降压为主，但并未考虑上游病理生理根本原因，从而导致治疗结果无法达到预期[3-4]。针对此，临床学者不断展开试验分析，发现部分高血压患者的病因与神经系统息息相关，尤其是自主神经功能障碍可能是该病发生的重要原因[5]。但自主神经功能与高血压的关系尚未明确，本文对此进行综述，旨在为高血压患者的治疗提供新思路。

1 自主神经功能的概述

临床可将自主神经划分成交感神经、副交感神经两大类，机体大部分的内脏器官均同时接收两个系统的支配，且功能相勃的两个系统处于相互制约稳定的状态。由于自主神经可调节机体对脑部所感知的各类应激源，例如高血糖、脑小血管病、高血压、急性缺血性卒中等，进而启动应激反应，以中和应激源的影响同时恢复平衡稳定的状态。但恢复平衡的需求一旦超出自身适应能力后，交感、迷走神经紊乱可引起自主神经系统功能障碍，使得错误反应或进行性延迟反应出现，最终增加应激相关疾病如心肌梗死或者心律失常的发生率。此外，应激相关疾病也可成为应激源，可再次打破交感、迷走神经的平衡，进而提升心脑血管疾病发生的几率[6]。当交感神经系统兴奋性长时间升高，可导致外周血管平滑肌收缩，并缩小血管口径，增加血管阻力。另外，经过提升慢通道的通透性来促进钙离子内流，同时加快窦房结细胞动作电位4期钙离子内流速度，从而使心率加速，加上心房肌以及心室肌动作电位平台期钙离子内流增加，并提升肌质网的通透性，分泌较多细胞内钙离子，增强心肌收缩能力，促进心排血量增多[7]。由此可见，多种因素共同参与可造成动脉血压升高，长时间后可进入高血压期，牵连多个靶器官受损，严重者可能出现高血压不可逆的损伤，引起临床重点关注。近些年，临床对自主神经功能进行深入研究，证实了自主神经系统在保持机体内环境稳态上具有重要意义，主要经过神经系统的协同作用进行心血管功能调节，主要表现于:(1)传递交感神经、副交感神经输出至心血管末端器官如心脏以及血管的传出通路；(2)传递大血管以及心室扩张信号的传入自主神经通路。其中关键靶点为肾素-血管紧张素-醛固酮系统，一旦处于血管、心脏腔内的压力感受器感知血管及心腔内压力降低，自主神经系统可被激活，使得心输出量升高，并导致周围血管收缩，随后肾传入小动脉的收缩造成肾脏肾小球旁细胞合成并分泌肾素，最终激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。有研究指出[8]，年龄成为自主神经功能障碍的风险因素之一，随着年龄不断增长，机体自主神经控制功能随之退化，并导致交感、迷走神经的平衡向交感神经一方倾斜。由此可见，上述变化成为老年人群适应功能降低的主要原因，同时成为心血管疾病发生发展的关键。由于自主神经功能障碍于神经系统疾病中较多见，但并未受到临床重视，可能是因为由此引起的症状较多且复杂，并无典型性，从而使临床缺少直接检测的客观指标。临床既往选择测定各类动作下的末端器官变化所获得的客观数据进行自主神经功能的判断，例如诊断交感神经功能的动态血压、皮肤交感电反应以及评价副交感神经功能的各类反应下的心率变化等，但自主神经系统的解剖位置较广泛且处于深部，明显提升临床诊断的难度[9]。

2 高血压与自主神经功能的关系

高血压作为临床较常见的慢性病之一，其发生机制较为复杂，以神经调节机制占据重要地位，加上各类因素导致大脑皮质下神经中枢功能出现一系列改变，并造成神经递质浓度以及活性异常，最后交感神经系统出现活性亢进情况。此外，交感神经广泛分布在心血管系统内，一旦交感神经的兴奋性提升，可加速心率，并提升血压以及外周血管阻力。随着临床不断深入研究，发现原发性高血压与其他引起高血压疾病状态的早期或前期就已经存在交感神经过度兴奋的现象[10]。正常儿童发育过程中，自主神经系统会发生一系列改变，其中副交感神经的活性从婴儿期开始呈指数增长，至儿童期中期进入平台期，随后降低至青春期；而交感神经活性表现出线性发展的趋势，自婴儿期至青春期逐渐降低。对此，临床将儿童时期交感神经异常兴奋归为高血压发展风险增加的对象，包含具备高血压家族史、白大褂高血压、体重增加等[11]。由此可见，交感神经活性的提升较临床高血压提前，支持交感神经功能障碍在高血压的病因学以及病理生理学上具有重要意义。曾有动物试验中[12]，选择大鼠进行观察，结果显示高血压前期时细胞表面I型(AT1)受体基因表达已增强，观察5周时发现血压升高，随之检测发现交感神经过度兴奋，活动较少的大鼠AT1受体蛋白含量更高，肌细胞肥大，胶原沉积，血压波动大，而强化运动后细胞表面II型(AT2)受体表达增强了副交感神经的作用，使血压降低，从而证实自主神经系统可经过AT1受体途径促进高血压出现。除此之外，自主神经系统还可通过参与血管内皮损伤、氧化应激、糖脂代谢异常机制影响高血压的发生。对此开展大鼠试验[13]，发现试验组大鼠交感神经兴奋，副交感神经调节减弱，同时表现出血压升高、心动过速及血脂升高的情况，针对此采取维生素C抗氧化治疗后，发现大鼠延髓头端腹外侧区(RVLM)活性氧明显降低，这一区域属于主要的交感神经输出区，可导致中枢及周围交感神经兴奋性降低，最终减低大鼠血压水平，另外，该试验也从侧面体现出自主神经功能在高血压血管内皮损伤发生的过程中发挥重要作用。近些年，不断有学者对此展开试验[14]，曾选择肾动脉狭窄手术患者进行观察，对其实施尿钠、心率变异性及24 h动态血压分析后判断，提示自主神经功能异常可造成患者血压升高，并引起肾脏内皮功能损伤及灌注不足，最终增加血压水平。另外有学者针对自主神经系统与血管内皮功能损伤的关系进行分析，发现刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统后，可导致内皮素-1、CD14+、TNF-α等炎性介质产生，促进细胞脂质发生过氧化反应，有效降低胆固醇的清除率，使得内皮细胞凋亡；此外，自主神经系统兴奋后，能够刺激释放的儿茶酚胺的持续升压作用清除NO的血管舒张作用，使得内皮功能受损，加快泡沫细胞构成，进而促进动脉粥样硬化产生[15]。曾有研究表示[16]，能量稳态、食欲和体重主要由下丘脑弓状核(Arc)、室旁核(PVN)、下丘脑腹内侧区(VMH)以及下丘脑外侧区(LHA)控制，同时以复杂的形式与周边器官如胃肠道、胰腺和脂肪组织相连。自主神经系统在下丘脑形成回路中具有重要作用，可经过调节能量消耗的方式控制白色/棕色脂肪组织、胃肠道、骨骼肌的外周代谢。临床展开试验[17]，对于不同肥胖程度患者及体重正常者的静息状态心率变异性及血流动力学参数进行观察，结果显示肥胖组交感神经系统相关变量值(LF)均有所增加，而副交感神经系统相关变量(SDNN、RMSSD、pNN50、HF)均明显降低，说明肥胖者即使静息状态下也存在自主神经功能异常，交感神经过度兴奋。

3 自主神经功能的诊断方式

(1)血压变异性：是指血压的波动性，主要测评某阶段患者的血压波动程度。临床按照监测时长可将其划分成短时、长时两大类，前者通过24 h动态血压监测技术判断患者24 h之内不同时间点的血压波动情况；后者的监测时长超出7 d。若该指标相对稳定，表示交感、迷走神经功能的动态较平稳[18]。(2)心率变异性：表示某阶段心率或者心动周期的变化，能够准确判断自主神经功能，被广泛应用于临床。临床通常将其分为时域分析与频域分析两类，前者指标有RR间期平均值标准差、正常窦性RR间期总体标准差等；后者指标则有高频、极低频、低高频、低频等，均可有效评估交感神经、副交感神经的功能，从而量化自主神经功能的稳定[19]。(3)Ewing试验：作为心血管自主神经的反射试验，主要通过对卧立位、深呼吸等生理反应下的血压、心率进行监测，从而判断患者自主神经功能，具备操作简便的优势，成为判断自主神经功能的半定量指标[20]。

4 小 结

综上所述，自主神经系统与高血压的发生发展存在紧密联系，同时在高血压的病理生理学机制上具有重要作用，可为今后该病的治疗提供新思路。此外，临床目前评价自主神经功能的方式较局限，期望在未来能够考虑多个指标联合的方式进行判断，以此提升诊断结果的准确性，从而延缓高血压的发生发展。