紫杉类药物致乳腺癌患者周围神经病变的研究进展

王军伟 李湘奇

乳腺癌是当今世界发病率最高的女性恶性肿瘤，每年约有230 万新发病例[1]。乳腺癌也是中国女性发病率最高的恶性肿瘤[2]。化疗是乳腺癌主要治疗手段之一，但也存在过敏反应、胃肠道反应、骨髓抑制、周围神经病变等毒副反应[3]。化疗致周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）指应用化疗药物治疗恶性肿瘤时致自主神经或者周围神经产生损伤，从而导致一系列神经功能紊乱症状和体征，临床常见的引起CIPN 的化疗药物包括铂类药物（顺铂、奥沙利铂）、长春新碱、免疫调节剂（沙利度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）和紫杉类药物，不同种类化疗药物致CIPN 的机制及治疗措施可能不同[4]。以紫杉醇为代表的紫杉类药物常用于治疗乳腺癌、肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤[5]，其作用机制主要是影响细胞微管生成。微管由微管蛋白组成，是纺锤体的重要组成部分，在细胞有丝分裂中起重要作用[6]。临床使用紫杉类药物来抑制微管正常解聚，提高微管数量，阻断纺锤丝和纺锤体形成，从而使癌症细胞有丝分裂停滞在G2/M 期，即通过阻断细胞复制增殖来促进细胞死亡[7]，在抑制肿瘤进展中成效显著。但有研究显示，在使用紫杉类药物治疗乳腺癌时，有60%～70%的患者会出现不同程度周围神经病变症状（paclitaxel-induced peripheral neuropathy，PIPN），并呈剂量限制[8]。本文就PIPN 发生率、机制、临床表现及防治策略作一综述，为缓解PIPN 提供参考。

1 PIPN发生

临床常用的紫杉类药物主要有紫杉醇、多西紫杉醇（多西他赛，docetaxel），紫杉醇脂质体（paclitaxel liposome，L-PTX）及新型白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇，简称白蛋白紫杉醇）[9]。周围神经病变是紫杉类药物常见的毒副反应，通常在治疗几天内发生[10]。不同类型PIPN 的发生率、剂量和恢复程度不同，剂量阈值一般为＞300 mg/m2[11-12]。有研究发现，以135～175 mg/m2的剂量单纯使用紫杉醇，CIPN 发生率为50%～70%，其中Ⅲ或Ⅳ级神经病变发生率约为5%。当剂量增加到200～250 mg/m2时，Ⅳ级感觉神经病变发生率为10%～12%[12]。Osmani 等[13]对69 例乳腺癌患者进行临床和电生理评估，在使用紫杉醇治疗的10 例患者中有7 例出现过四肢远端伴有麻痹的神经系统症状；而使用多西紫杉醇治疗的56 例患者中有34 例出现了神经系统症状，主要表现为四肢远端瘫痪。目前紫杉类药物的剂量与神经毒性的关系及触发神经病变的最低剂量还无法确定，但可以知道的是使用紫杉醇致周围神经病变概率更高，症状也更加严重[8，11，13-14]。白蛋白紫杉醇是一种与白蛋白结合的紫杉醇，一般不会引起过敏反应，但更易导致CIPN 发生，Ⅰ、Ⅱ级CIPN 发生率分别为71%和56%，不过所引起的神经症状大多很快恢复[3]。Chen 等[15]研究发现，白蛋白紫杉醇更容易产生周围神经病变，而多西紫杉醇更容易致中性粒细胞减少等血液毒性。因此应用白蛋白紫杉醇时需密切关注患者运动感觉神经变化，在防治多西紫杉醇神经毒性的同时，也要关注血液毒性。

2 PIPN机制

紫杉类药物可稳定神经元微管，致肿瘤细胞有丝分裂终止[16]，同时致神经元轴突运输障碍，进而导致周围神经病变。PIPN 的发生、发展机制尚不清楚，对原代感觉神经元或细胞系培养的体外研究、大鼠和小鼠模型的体内研究以及啮齿类动物的研究模型认为可能存在几种观点。

2.1 轴突损伤致运输障碍和线粒体功能障碍 mRNA、蛋白质、线粒体及其他细胞器的运转都需要轴突转运，而轴突转运需要高度极化的背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）感觉神经元微管来维持。紫杉类药物引起感觉神经轴突尖端变性，抑制或降低顺行轴突转运，可能是其导致周围神经变性和CIPN 症状的原因[17]。Gornstein 等[18]认为，神经元轴突富含微管，紫杉类药物可增强微管稳定性；紫杉醇影响轴突最远端的微管可能是导致感觉神经病变的原因。Vermeer 等[19]发现接受紫杉醇治疗的小鼠中，远端神经节段比近端神经节段更易出现退化的神经纤维，表明轴突远端是药物致轴突损伤的主要部位。紫杉类药物可引起神经纤维轴突中线粒体肿胀和空泡样变，可能通过降低复合物Ⅰ和Ⅱ的活性而导致线粒体功能障碍，减少ATP生成，从而引起能量供应不足[19-20]，而线粒体功能障碍可能是CIPN中轴突退化的共同机制。Bobylev等[21]认为线粒体改变的潜在原因包括紫杉醇导致神经纤维远端轴突中编码线粒体裂变或融合机制的mRNA缺失。

2.2 钙离子（Ca2+）的变化、相关离子通道的激活和神经生长因子的变化 Ca2+稳定对神经纤维轴突至关重要。线粒体及内质网是Ca2+储存器，有研究表明紫杉类药物致储存器Ca2+释放，进入细胞内的Ca2+增多，从而激活强效蛋白酶calpain，触发轴突变性[17]。电压门控钙离子通道是DRG 神经元兴奋传导的关键调节因子，应用紫杉类药物后DRG 神经元过度兴奋，产生自发活动，从而产生痛觉过敏[21-22]。瞬时受体电位阳离子通道（transient receptor potential，TRP）在神经系统中广泛表达，是传导疼痛信号的关键。研究发现，紫杉类药物致DRG 神经元非选择性阳离子通道TRPV1 和TRPA1 的表达增加，导致机械过敏、冷过敏或热过敏，这些阳离子通道的改变可能是CIPN 的重要组成部分[23]。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种神经营养因子，不仅在感觉神经元生长、发育、损伤修复以及维持其正常功能方面扮演至关重要的角色，同时还参与痛觉和神经性疼痛进程。郑璐等[24]发现NGF是神经损伤与修复过程中的重要神经营养因子，紫杉醇致周围神经细胞损伤时，NGF 表达下调；张贤平等[25]认为雪旺细胞对周围神经损伤修复至关重要，NGF 促进雪旺细胞分裂增殖，神经轴突及髓鞘再生，使得损伤的周围神经得以修复；Nakahashi 等[26]研究发现NGF 与NGF 高亲和力的酪氨酸激酶受体（trinity kinase rescue，trk）A 结合，这一通路可能参与了紫杉类药物诱导的疼痛等周围神经症状的传导，但并不是疼痛传导的唯一原因，给予trk 抑制剂k252a 可缓解疼痛，提示这一通路可能是治疗紫杉类药物致神经痛的一个重要靶点。

2.3 免疫系统激活、免疫细胞增殖及炎症介质的表达 研究认为，紫杉类药物参与免疫系统诱发的周围神经病变，关键中介是跨膜蛋白中的具有识别作用的Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）。其中TLR4 在神经元和免疫细胞中同时表达，紫杉类药物增加DRG 中TLR4 信号，从而诱发痛觉过敏；紫杉类药物还会激活TLR4 上调外周神经系统的促炎细胞因子表达，产生C-C 基序趋化因子配体2（CCL2，也称为单核细胞趋化蛋白1）及其受体CCR2 这种小的DRG（类似痛觉感受器）；在紫杉醇诱导下DRG 中CCL2 增加间接导致巨噬细胞增多，巨噬细胞可促进炎症介质的释放，使IL-1和TNF-α 水平升高，这些炎症介质在热刺激和机械刺激下产生痛觉过敏[19，27]。也有报道称紫杉醇引起的疼痛等急性神经症状可能与紫杉醇在治疗过程中释放P物质有关[28]，P 物质是已知的参与痛觉和神经性疼痛调节的神经递质。

2.4 神经胶质细胞的变化 神经胶质细胞也参与了紫杉醇诱导的周围神经病变。雪旺细胞是周围神经系统中髓鞘胶质细胞，构成神经纤维髓鞘。研究认为紫杉类药物可以使雪旺细胞去分化，神经生长因子受体p75 以及半乳糖凝集素3 表达上调，神经脱髓鞘改变，导致周围神经发生病变[29]，这可能也是PIPN的原因之一。

3 PIPN的评价

3.1 临床表现 PIPN 症状大约在使用紫杉药物治疗后20～30 d 开始，具体取决于个体使用药物的剂量及时间表[12]。紫杉醇和多西紫杉醇都可诱发急性疼痛性神经病变，在输注后约3 d 达到峰值[30]，临床上主要表现为持久、远端分布、双侧对称的感觉周围神经病变，常伴有神经性疼痛，症状常起始于手足部，主要包括感觉迟钝、缺失或异常，麻木、刺痛、“袜套样分布”的感觉麻木[28，31]。紫杉类药物也可引起运动神经病变，但是症状均较轻，常表现为远端肌肉无力，步态障碍、精细运动受损[32]；心律失常等自主神经症状也有发生，但频率较低。

3.2 检查手段 神经电生理检查对PIPN 具有重要诊断价值，由于侵袭性较小，临床常用神经传导检测（nerve conduction study，NCS）作为PIPN 的电生理学检查。在紫杉醇引起的神经病变中，感觉神经电位波幅降低或消失，感觉传导速度降低，运动传导速度轻度降低；在多西紫杉醇引起的神经病变中，检测出低波幅的感觉和运动电位，但传导速度一般是正常的[33]，由于尚未确定参考值，NCS 并不能明确给出PIPN 的诊断。MR 有助于判读中枢神经是否受到侵害，以便确认脊髓后索损伤病变，但对PIPN 诊断作用有限[34]，即PIPN 目前还未有统一的诊断标准。临床上PIPN 的诊断需结合患者的主观症状、阳性临床查体结果、神经影像学以及神经电生理学等检查综合研判；尤其在患者同时患有糖尿病等多种基础疾病时，明确诊断将更加棘手。

3.3 评估标准 国家癌症研究所不良事件通用术语标准第4 版按照化疗药物致运动和感觉神经毒性的严重程度将PIPN 分为0～5 级；美国东部肿瘤协作组评分根据药物对深腱反射、感觉、运动损伤程度等方面进行评估。这些评估标准共同的优点是使用广泛，临床操作方便快捷；但也存在局限，如评分范围较窄，神经客观性检查较少，缺乏神经损伤部位、类型的区分，无法区别并细化损伤类型和严重分级[34]。相比之下总神经病变评分（total neuropathy score，TNS）包含信息更加全面且分级更为细致，是一种综合患者主观症状及客观检查的评估工具，可以对周围神经功能情况进行综合评定[3]。欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）针对CIPN 的生活质量问卷（chemotherapy-induced peripheral neuropathy-20，CIPN-20）被用来评估CIPN 症状严重程度，该问卷是包含20 项CIPN 特异性问卷，包括评估感觉症状（9 项）、运动症状（8 项）和自主症状（3项），结合经典的CIPN 量化评定表，可全面评估CIPN在肿瘤患者中的性质、频率和严重程度[35]。

4 PIPN最新防治策略

紫杉类药物的神经毒性是累积性的，可能导致功能障碍；停药后，轻度或中度感觉神经症状通常会改善，重度感觉神经症状绝大多数会改善，但有部分患者神经症状是不可逆的[36]，严重影响患者生活质量，因此有效预防PIPN 及对症治疗是PIPN 研究中的重要基础。

4.1 药物防治 目前尚无有效控制CIPN 的标准治疗方法，也没有任何药物被批准用于预防PIPN[8，19]。美国临床肿瘤学会指南推荐的CIPN 唯一预防策略是减少剂量，并建议使用度洛西汀治疗PIPN[37]。由于缺乏实验及临床数据验证，抗抑郁药、抗惊厥药、非阿片类药物和阿片类阵痛药仅在小规模实验验证可能有效，还未大规模应用于临床。Zang 等[32]发现，相比普通紫杉醇制剂，紫杉醇脂质体可延缓CIPN 症状进展，这为优化紫杉醇配方、降低化疗并发症提供了新的方法。维生素E 在减轻紫杉类药物引起的周围神经性疼痛作用中的意见不统一，但维生素C 和维生素E 组合使用可增强阵痛作用[38]。Ghoreishi 等[39]的一项双盲实验证实，具有神经保护、抗炎等作用的十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的omega-3 脂肪酸可显著降低PIPN 的发生率，但其疗效仍需要大量临床实验来评估[40]。乙酰左旋肉碱是线粒体抗氧化剂，一项随机、双盲、对照临床试验表明，乙酰左旋肉碱未能改善PIPN 症状，甚至加剧症状[41]。另一项随机、双盲的实验发现，给予乙酰左旋肉碱3 000 mg/d 治疗2年，周围神经病变加剧[42]。可见乙酰左旋肉碱治疗PIPN 的疗效有待进一步评估。此外，二甲胺四环素、N-乙酰半胱氨酸和二十碳五烯酸已被报道可以改善PIPN 症状[43-44]；尽管三环类抗抑郁药对治疗神经性疼痛有益处，但只有少数临床试验显示抗抑郁药在改善PIPN 症状有明显的效果。在Kawashiri 等[45]的双盲实验中发现，去甲替林和阿米替林在改善紫杉醇引起的神经性疼痛中没有差异，紫杉醇治疗后，脊髓背角中星形胶质细胞和小胶质细胞被激活，米诺环素通过抑制脊髓这些细胞的激活来减弱PIPN，并抑制神经损伤。有研究显示，抑制IL-20 生成并没有降低紫杉类药物在体内外治疗癌症的疗效，同时，IL-20 靶向药可通过抑制神经炎症和恢复Ca2+稳态，改善紫杉醇诱导的周围神经病变[46]。因此，推测抗IL-20 单克隆抗体在预防和治疗PIPN 上具有一定治疗前景。度洛西汀可以抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素被摄取，可有效减轻多西紫杉醇导致的神经疼痛[47]，已被美国临床肿瘤学会指南推荐用于治疗PIPN。与维生素B12相比，度洛西汀能明显改善患者麻木和疼痛症状[48]；普瑞巴林有更强大的抗惊厥、止痛作用，通过抗氧化与抑制炎症介质促进NGF 产生，减轻轴突退变、髓鞘松解和神经内膜水肿，明显改善PIPN 症状[49]；Salehifar 等[50]的一项随机对照研究发现，与度洛西汀相比，普瑞巴林在改善PIPN 的分级和评分上表现更优。

4.2 非药物防治 低强度超声开启了物理治疗PIPN的尝试。有研究显示，低强度超声可促进雪旺细胞增生，上调NGF 分泌，促进神经轴突及髓鞘生长从而促进神经恢复[51]。Hsieh 等[52]发现，激光针灸可明显缓解冷痛及机械性疼痛，并降低CIPN 的发生率以及严重程度；许炜茹等[53]在合谷、太冲、足三里、气海、曲池等穴位针刺，CIPN 症状改善明显，其中对中、重度感觉神经障碍疗效最佳。运动（有氧训练、耐力训练和感觉运动训练）在改善乳腺癌患者PIPN 症状、提高患者生存质量方面发挥重要作用，其机制可能是通过改善周围神经水平的血管功能和代谢活动、上调保护性神经营养因子或减少炎症来缓解PIPN 症状，从而使患者完成紫杉醇化疗周期[54]。研究还发现运动可显著降低老年患者PIPN 的严重程度[55]。低温可能通过降低血流速度、减少紫杉醇的吸收来减慢神经传导，从而改善PIPN[56]。Beh 等[57]将温度设置为24 ℃，90 min后在坐骨神经上输注紫杉醇，紫杉醇诱导的神经和组织损伤可得到抑制。可见冷冻疗法可从主观、客观两方面降低PIPN 的发生率及严重程度[58]，但也存在耗时、费用高、患者对低温不耐受等问题，因而临床难以大范围开展。Tsuyuki 等[59]发现局部压迫疗法可能通过减慢局部血管血流、降低周围神经的化疗药物浓度、减少化疗药物的吸收来降低PIPN 的发生。非药物防治为不能耐受药物治疗PIPN 的患者提供了可替代的方案；药物及非药物共同防治PIPN 时是否有叠加效应，仍需临床试验进一步验证。

5 总结与展望

化疗作为当前恶性肿瘤的主要治疗手段，带来巨大临床效益的同时也很大概率导致CIPN，但导致CIPN 的发生机制尚不清楚。紫杉醇引起的神经性疼痛和感觉异常可能在治疗后持续数月或数年，是一种长期存在的并发症，轻度症状通常随剂量的减少而改善[10，60]。PIPN 影响患者生活质量，随着生存率的提高，也必然导致更高的发病率。目前尚无针对CIPN 的有效治疗方法，且PIPN 是一个涉及多学科的研究领域，因此，在保证有效治疗肿瘤的基础之上，全面了解并分析PIPN，进而采取有效的预防和治疗措施对提高患者生活质量至关重要。