初级保健和内分泌临床中非酒精性脂肪肝诊断和治疗的临床实践指南要点与解读

牛春燕 陈跃 宋用强

南京市溧水区人民医院消化内科（南京211200）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一个重大公共卫生问题，与肥胖和2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的流行密切相关。终末期肝病和原发性肝癌是合并肝硬化的NAFLD 患者的最常见死亡原因，而心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和肝外恶性肿瘤是非晚期疾病的最主要死亡原因［1］。鉴于以上联系，内分泌学家和初级保健医生在识别高危人群以预防肝硬化和并发症方面处于重要地位［2］。虽然目前尚无美国食品和药物监督管理局批准的NAFLD 治疗药物，但通过管理可以使这些患者受益，包括改变生活方式以促进能量消耗从而达到减轻体质量；对于肥胖合并T2DM 和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患者考虑减肥手术，以及一些糖尿病药物，使用减肥药物，如吡格列酮和胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagonlike peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）。此外，管理目标还应达到促进心脏代谢健康、降低与其相关心血管风险的目的。为此，由美国临床内分泌学协会和美国肝病研究协会（AASLD）共同发起，制定了本指南，发表在《Endocrine Practice》（2022年5月）［3］。现就其中要点内容做一简要解读。

1 成人NAFLD 的诊断

1.1 哪些NAFLD 成人患者应被视为有临床意义的显著纤维化（F2-F4 期）“高危”和肝硬化危险人群？

1.1.1 对于肥胖和（或）代谢综合征、糖尿病前期或T2DM、任何影像学证实有肝脏脂肪变和/或血清转氨酶水平持续升高（超过6 个月）者，临床医生应将其视为“高危”人群，并且进行NAFLD 和晚期纤维化筛查［4］。

1.1.2 对外科减肥手术患者应当评估是否存在NASH 及其严重程度，手术过程中应进行肝活检。如果术前分层提示肝纤维化风险不确定或较高，则推荐进行肝活检［5］。

1.2 哪些血液检测（例如，诊断模型和特定生物标记物）可用于诊断成人中具有临床意义的纤维化（F2-F4 期）NAFLD？

1.2.1 临床医生应使用肝纤维化预测模型评估NAFLD 伴肝纤维化的风险。首选的无创模型是FIB-4（fibrosis-4 index，纤维化-4 指数）［6］。

1.2.2 对于FIB-4 评分不确定或较高的属于“高危”群体的人群，临床医生应考虑进一步实施肝脏硬度测量（liver stiffness measuremen，LSM）或增强肝纤维化（enhanced liver fibrosis，ELF）检测。

1.3 哪些影像学检查可被用于诊断NAFLD 合并临床意义的纤维化（F2-F4 期）?对NAFLD 患者的纤维化风险进行分期，临床医生应首选振动控制瞬时弹性成像（vibration-controlled transient elastography，VCTE），因为VCTE 是识别晚期疾病和预测肝脏相关结果的最佳验证方法。可以考虑替代成像方法，包括剪切波弹性成像（确证效果欠佳）和（或）磁共振弹性成像（最精确，但成本高，可用性有限；如果由肝脏专家指定用于选择性病例则最佳）［7］。

1.4 所有糖尿病患者均需筛查NAFLD 相关临床意义的纤维化（F2-F4 期）吗？

1.4.1 对T2DM 患者，即使肝酶水平正常，临床医生也应考虑使用FIB-4 进行临床意义的纤维化（F2-F4 期）筛查。

1.4.2 对T1DM 患者，临床医生可考虑使用FIB-4筛查具有临床意义的纤维化（F2-F4 期）的NAFLD，前提是存在肥胖、代谢综合征特征、血浆转氨酶水平升高（＞30 U/L）或影像学证实的肝脂肪变性等危险因素。

1.4.3 临床医生应使用FIB-4、弹性成像和/或ELF检测进一步对有心脏代谢危险因素和/或血浆转氨酶水平升高（＞30 U/L）的T2D 或T1D 患者进行风险分层［8］。

1.5 成人NAFLD 患者何时应转介给胃肠病学家/肝病学家进行治疗？

1.5.1 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平持续升高和（或）肝脏脂肪变性的影像学和基于血液检测和（或）影像学的不确定风险（FIB-4 1.3～2.67；LSM 8～12 kPa；或ELF 试验7.7～9.8）或高风险（FIB-4 ＞2.67，LSM ＞12 kPa；或者ELF 试验＞9.8），应咨询胃肠病学家或肝脏病学家进行进一步评估，包括肝活检。

1.5.2 临床医生应将有晚期肝病临床证据（腹腔积液、肝性脑病、食管静脉曲张或肝合成功能障碍证据）的患者转诊给胃肠病学家或肝病学家，以获得进一步治疗［9］。

本节阐述了NAFLD 和晚期纤维化高危人群的定义；推荐肝活检用于评估是否存在NASH、纤维化风险及其严重程度；推荐FIB-4 模型、弹性检查LSM 或ELF 及影像学方法VCTE 和剪切波弹性成像和（或）磁共振弹性成像用于纤维化风险评估。对于糖尿病患者，推荐以FIB-4 进行纤维化（F2-F4 期）筛查，以FIB-4、弹性成像和（或）ELF 检测进行风险分层，并提出向胃肠病学家或肝脏病学家转诊的指征。

2 成人NAFLD 的管理

2.1 NAFLD 患者的心脏代谢风险和其他肝外并发症应如何处理？

临床医生必须根据当前的治疗标准，对NAFLD 患者进行肥胖、代谢综合征、糖尿病前期、血脂异常、高血压和心血管疾病的治疗［10］。

2.2 对于NAFLD 成人，应推荐哪些生活方式调整（饮食干预和运动）？

2.2.1 临床医生应建议过度肥胖和NAFLD 患者调整生活方式，目标为体质量减轻至少5%，最好≥10%，因为根据个体化风险评估，更多的体质量减轻通常与更大的肝脏组织学和心脏代谢益处相关。临床医生必须推荐参加系统性减肥计划，如果可能，根据个人的生活方式和个人偏好量身定制［11］。

2.2.2 临床医生必须推荐NAFLD 患者进行饮食调整，包括减少大营养素含量以导致能量逆差（限制饱和脂肪、淀粉和添加糖），并采用更健康的饮食模式，如地中海饮食［12］。

2.2.3 对于NAFLD 患者，临床医生必须推荐能够改善身体成分和心脏代谢健康的体育活动。在可能的情况下，应根据个人的生活方式和个人偏好，推荐参加系统性锻炼计划［13-14］。

2.3 被证明对治疗NAFLD 或NASH 相关的肝病和心脏代谢疾病有效的药物有哪些？

2.3.1 a 推荐吡格列酮和GLP-1RAs 用于合并T2DM和活检证实的NASH 治疗。

2.3.1 b 当血浆转氨酶水平升高和无创检测提示NASH 发生可能性升高时，临床医生必须考虑使用吡格列酮和（或）GLP-1RAs 治疗糖尿病。

2.3.2 临床医生必须考虑使用GLP-1RAs、吡格列酮或SGLT2 抑制剂进行治疗，以使T2DM 和NAFLD 患者心脏代谢受益；然而，没有证据表明使用SGLT2 抑制剂治疗NASH 有益［15］。

2.3.3 由于缺乏疗效证据，二甲双胍、阿卡波糖、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和胰岛素不推荐用于治疗NASH（对肝细胞坏死或炎症无益），但可根据需要继续用于治疗T2DM 和NAFLD 或NASH 患者的高血糖［16］。

2.3.4 维生素E 可以考虑用于治疗非T2DM 患者的NASH，但目前没有足够证据推荐用于T2DM 或晚期纤维化患者。

2.3.5 由于缺乏可靠的临床疗效证据，目前不能推荐其他药物治疗NASH 患者。

2.4 已证明对治疗成人NAFLD 或NASH 相关的肝病和心脏代谢疾病有益的肥胖药物有哪些？

2.4.1 临床医生应推荐使用肥胖药物治疗作为肥胖和NAFLD 或NASH 患者生活方式改变的辅助治疗，目标为体质量减轻至少5%，最好≥10%，因为如果仅通过生活方式改变无法有效实现，减重通常与更大的肝组织学和心脏代谢获益相关。

2.4.2 对于体质指数≥27 kg/m2和NAFLD 或NASH的个体的长期体质量管理，临床医生应首选塞马鲁肽2.4 mg/周（最佳证据）或利拉鲁肽3 mg/d［17］。

2.4.3 临床医生必须考虑肥胖症药物治疗［首选塞马鲁肽2.4 mg/周（最佳证据）或利拉鲁肽3 mg/d］，作为肥胖和NAFLD 或NASH 患者生活方式调整的辅助治疗，以促进心脏代谢健康，治疗或预防T2DM、CVD 和其他肥胖终末期表现［18］。

2.5 减肥手术对成人NAFLD 或NASH 相关的肝病和心脏代谢状况有何影响？

2.5.1 对于NAFLD 同时体质指数≥35 kg/m2（亚洲人群≥32.5 kg/m2）、特别是存在T2DM 患者，临床医生应考虑将减肥手术作为治疗NAFLD 和改善NAFLD患者心脏代谢健康的一种选择。对于体质指数30～34.9 kg/m2（亚洲人群27.5～32.4 kg/m2）的人群，也应将其视为一种选择。

2.5.2 对于NASH 和代偿性肝硬化患者，临床医生在推荐减肥手术时应谨慎，如果在经验丰富的中心进行实施，应高度个性化。对于失代偿性肝硬变患者，由于证据有限且可能造成伤害，不应推荐减肥手术［19］。

2.5.3 由于证据不足，不建议NAFLD 患者使用内窥镜减肥和代谢疗法以及经口摄入装置。

本节针对成人NAFLD 合并肥胖、代谢综合征、糖尿病前期、糖尿病、血脂异常、高血压和心血管疾病风险患者推荐了生活方式、饮食、药物、手术治疗策略。强调对肝硬化患者应体现高度个体化原则。

3 儿童NAFLD 的诊断和管理

3.1 谁应该接受NAFLD 和共病筛查？

3.1.1 任何年龄段的儿童和青少年患有肥胖或T2DM（非T1DM）者均应使用血清ALT筛查NAFLD。

3.1.2 临床医生应使用血清ALT 筛查患有多囊卵巢综合征的青春期女性是否患有NAFLD。

3.1.3 如果空腹血糖水平≥100 mg/mL 或糖化血红蛋白（HbA1c）水平在糖尿病前期范围内（5.7%～6.4%），临床医生应使用口服葡萄糖耐量试验筛查患有NAFLD 的儿童和青少年是否患有糖尿病前期或T2DM［20］。

3.2 哪些测试可以用来诊断儿童NAFLD？

3.2.1 临床医生应使用血浆转氨酶检测NAFLD 高危儿童。

3.2.2 儿童NAFLD 可以通过成像（超声或磁共振成像质子密度脂肪分数）或肝活检进行诊断，并排除肝脂肪变性的非NAFLD 原因，如Wilson′s 病、线粒体疾病和药物。

3.2.3 目前可用于诊断成人晚期纤维化的肝纤维化预测计算和专有生物标志物不应用于儿童，因为它们不准确，需要进一步验证。

3.3 儿童NAFLD 的生活方式、药物或外科治疗选择是什么，为内分泌疾病开发的药物疗法在儿童NAFLD 治疗中的作用是什么？

3.3.1 临床医生应建议NAFLD 儿童改变生活方式，提倡采用饮食改变来造成能量逆差，减少糖摄入作为一线生活方式改变，增加体力活动以优化体质指数。

3.3.2 临床医生可以考虑将GLP-1RAs 用于治疗儿童肥胖和T2DM，尽管FDA 未批准该适应证，这也可能对儿童NAFLD 有益［21］。

本节针对儿童NAFLD 提出了诊断方法，主要以ALT 进行儿童和青少年合并肥胖、T2DM、多囊卵巢综合征青年女性的NAFLD 筛查；口服葡萄糖耐量试验进行NAFLD 合并糖尿病（或前期）筛查；超声或磁共振成像质子密度脂肪分数）或肝活检进行NAFLD 诊断。治疗策略包括生活方式和饮食调整、增加运动，GLP-1RAs 治疗儿童肥胖和T2DM。

4 NAFLD 的全面管理

本节针对NAFLD 的高风险人群提出了定义，并且对NAFLD 所涉及的各伴发病（肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病、肝硬化）及不同风险级别管理分别推荐了预防、治疗和转诊的总体策略和具体措施（图1～5）。

图1 NAFLD 的管理流程图Fig.1 Management algorithm for NAFLD-overview

图2 NAFLD 患者中肝硬化的预防Fig.2 Cirrhosis prevention in NAFLD

图3 NAFLD 患者中的体重管理Fig.3 Weight management in NAFLD

图4 NAFLD 患者中的糖尿病管理Fig.4 Diabetes management in NAFLD

图5 NAFLD 患者中的高血压管理Fig.5 Hypertension management in NAFLD

NAFLD 已成为全球慢性流行性疾病，伴发病和肝硬化、终末期肝病的发生风险同步升高，儿童和青少年NAFLD 同样也在迅速增加。如果早期识别高风险人群并及时干预和管理，则可防治终末期肝病的发生发展，很大程度节约医疗资源、提高患者生存治疗。但迄今仍缺乏最佳诊断和治疗方案。本指南为内分泌学、初级保健医生以及胃肠肝病医生在NAFLD 管理方面提供了新的选择。由于本指南搜集到的文献中存在样本量较小、研究设计不均质、种族差异、观察周期不一致等不足，指南中的内容有待在临床实践中进一步完善和更新。

【Author contributions】NIU Chunyan：methodology，writing-original draft，writing - review &editing.CHEN Yao：investigation.SONG Yongqiang：investigation.All authors read and approved the final manuscript as submitted.