基于Web of Science 数据库对肝脏类器官相关文献的计量学分析

徐晓冬，徐 放，李 彬

(武汉大学泰康医学院基础医学院，湖北 武汉 430071)

肝脏是人体内最大的内脏器官，参与多种生理过程，包括合成分泌胆汁、物质代谢（糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、维生素代谢、激素代谢）和药物解毒等[1，2]。肝功能异常会导致肝病的形成，肝病是全世界疾病和死亡的主要原因之一，仅在我国，乙型、丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病以及肝细胞癌等影响了近3 亿人[3]。肝硬化是全球第11 位常见的死亡原因，肝癌是第16 位，由以上两种疾病导致的死亡人数占全球死亡人数的3.5%[4，5]。长期以来，人体器官发育和疾病机制的研究主要依赖于动物模型和二维细胞模型，这些模型从整体水平和细胞水平出发，加深了研究人员对肝脏及相关疾病的理解。然而，由于种属差异，动物模型在致病性和免疫反应等方面与人类显著不同[6]。原代人肝细胞作为肝脏体外模型的金标准，在体外长期培养会迅速去分化，难以长期培养并维持稳定肝细胞表型和功能，并且人类原代细胞来源有限，供体间存在很大的个体差异[7，8]。以上问题的存在限制了动物模型和二维细胞模型的发展与应用。随着发育生物学和细胞培养技术的发展，使获得体外三维组织成为可能，这些体外三维组织被称为类器官[9]。类器官通常来源于多能干细胞或成体干细胞，它们能够分化形成器官样组织，具有与人体内器官相似的多种细胞类型和特异性功能[10]。肝脏类器官作为一种新兴的肝脏研究模型，具有与人类肝脏相似的细胞构成，包括实质细胞和非实质细胞[11]；以及人类肝脏的特异性功能，包括脂质积累、糖原储存、分泌白蛋白、合成尿素等。肝脏类器官具备与人体高度相关、可长期培养等优点，可广泛应用于肝脏疾病建模、药物研发等领域[9，12，13]。基于此，本研究对2010-2021 年发表的肝脏类器官相关文献进行计量学分析，以期为肝脏类器官的基础研究和临床应用提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索Web of Science 核心合集（WOSCC），检索时间设置为2010 年1 月1 日-2021年12 月31 日，检索式为（TS=（liver organoids）OR TS=（liver organoid）OR TS=（hepatic organoid）OR TS=（hepatic organoids））AND（DT=（"ARTICLE"））。

2.3 文献国家和机构分布 499 篇肝脏类器官相关文献共涉及46 个国家或地区，271 个研究机构。发文量居于前10 的国家分别是美国、中国、日本、荷兰、德国、英国、韩国、意大利、法国、西班牙，其中美国发文量最多，为192 篇，占总发文量的38.48%；其次是中国，发文量为101 篇，占总发文量的20.24%，见图3。国内共有72 所机构发表了肝脏类器官相关文献，发文量前10 的机构及发文量见表1，其中发文量居首位的机构是中国科学院，共23 篇。文献类型为研究型论文。

表1 2010-2021 年肝脏类器官相关文献发文量的国内机构分布统计

图3 2010-2021 年肝脏类器官相关文献发文量的国家分布统计

1.2 方法 将WOSCC 中筛选的文献导出为“制表符分隔文件”，将文件导入VOSviewer 软件进行分析，生成可视化图谱，文献量阈值设置为10，其余设置均为默认设置。此外，利用Web of Science 提供的分析数据对发表文献数量、被引频次、期刊、机构、文献引用情况等进行分析。

2 结果

2.1 检索结果 共检索出肝脏类器官相关研究型论文499 篇，总被引频次15 418 次，去除自引的总被引频次为14 326 次，篇均被引频次为30.9 次，h-index 为59。

2.2 年度发文量 2010-2021 年肝脏类器官年度发文量和被引频次逐年上升，2014 年起发文量和被引频次开始快速增长，在2021 年时均达到最高水平，见图1。年度篇均被引频次数据显示，2021 年的篇均被引频次最高，为45.2 次，其次是2014 年的40.3 次，见图2。

图1 2010-2021 年肝脏类器官相关文献的发文量及被引频次年度趋势图

图2 2010-2021 年肝脏类器官相关文献的篇均被引频次年度趋势图

2.4 文献来源期刊分布 与肝脏类器官相关的499篇研究型论文共发表在236 种期刊上，最大刊载量的期刊为SCIENTIFIC REPORTS，共21 篇，占总发文量的4.21%，其次是HEPATOLOGY，发文量为20篇，占总发文量的4.01%。在刊载量排名前20 的期刊中包括高影响力的期刊，如NATURE、CELL等，见图4。

图4 2010-2021 年肝脏类器官相关文献发文量的期刊分布统计

2.5 文献被引情况 499 篇肝脏类器官相关文献中被引频次前10 的文献见表2，其中被引频次最多的是Huch M 于2013 年发表在NATURE上的文献，其被引频次为858 次，年均被引频次为85.8 次。

表2 2010-2021 年肝脏类器官相关文献被引频次排名前10 的文献（）

2.6 文献关键词分析 将2010-2021 年发表的肝脏类器官相关文献加载至VOSviewer 软件中，从标题和摘要中进行关键词提取，然后生成相应的关键词可视化图，共计得到81 个关键词节点，2103 条关键词连线，关键词可分为4 个较大聚类（关键词节点数大于10）。ZONE 1 共聚类34 个关键词节点，以细胞类型、细胞培养、组织结构、肝脏功能、疾病建模、药物筛选等为研究热点；ZONE 2 共聚类22 个关键词节点，以通路、基因、蛋白质等为研究热点；ZONE 3共聚类12 个关键词节点，以患者、肝细胞癌、肿瘤等为研究热点；ZONE 4 共聚类10 个关键词节点，以器官、肾脏、胰腺、肺等多器官共培养为研究热点。对关键词进行时序性分析，最新研究热点集中在患者、肿瘤类器官、肝细胞癌方面，见图5、图6。

图5 文献关键词可视化图

图6 文献关键词时序性可视化图

3 讨论

肝脏是人体内的重要器官，肝功能异常通常会导致一系列肝脏疾病[14]。研究表明[5]，全球每年有200 多万人死于肝病，在世界范围内造成了巨大的疾病负担和成本。目前临床常见的肝脏研究模型为动物模型和二维细胞模型，但其存在种属差异和体外去分化等明显的局限性。因此，迫切需要建立高度仿生的人体肝脏模型，用于研究肝脏发育机制和疾病机理，开发肝病治疗方法和药物。肝脏类器官是一种新兴的体外肝脏研究模型，具有一种以上的人类肝脏相关细胞，表现出与人类肝脏相似的生理结构和功能特征[15]。肝脏类器官与人类高度相关，可以用于体外构建疾病表型、模拟人类肝脏药物代谢过程，为人类肝脏研究提供了一个高度仿生的创新性平台[14]。

本研究对2010-2021 年发表的肝脏类器官相关文献进行了计量学分析和可视化分析，结果显示肝脏类器官相关文献的发文量、被引频次、篇均被引频次呈现增长趋势。自2013 年构建了第一个来源于成体干细胞的肝脏类器官以来[16]，肝脏类器官领域逐渐成为研究热点，由此2014 年以来发文量和被引频次开始进入线性增长阶段。进一步对相关文献的发表国家、机构、期刊、被引频次进行分析，显示发文量前10 的国家中大部分为发达国家，其中美国是肝脏类器官相关文献发文量最多的国家，共发文192 篇，占总发文量的38.48%，我国发文量为101篇，占总发文量的20.24%，排名第2，说明我国在肝脏类器官领域的相关研究仍有待提高。在我国，肝脏类器官相关文献发文量排名前10 的机构均为大学和研究院所，发文量最多的是中国科学院，为23篇，占我国总发文量的22.78%，说明我国肝脏类器官的研究主要以中科院系统为主。2010-2021 年间肝脏类器官在国际肝脏病学领域顶级期刊共发文20 篇。在高影响力综合期刊和上的发文量分别为7 篇和5 篇，在材料领域期刊和中分别发表了18篇和5 篇相关文献，以及肿瘤领域期刊发文5 篇。肝脏类器官相关文献中被引频次排名前10 的高引文章中有9 篇来源于及其子刊，可以说明肝脏类器官不仅在肝脏领域，同时也在肿瘤、生物材料等多领域存在影响力。肝脏类器官的相关研究在国际上被广泛认可，该领域正处于稳步发展阶段。

VOSviewer 是荷兰莱顿大学科技研究中心（The Centre for Science and Technology Studies，CWTS）的Van Eck 和Waltman 于2009 年开发的一款基于JAVA 的免费软件，主要面向文献数据，对科学知识进行可视化分析[17]。文献计量学分析是通过形成文献计量网络直观了解文献间的相互关系和演变[18]。本研究利用VOSviewer 软件对标题和摘要提取关键词，并进行可视化分析。在生成的关键词可视化图中，将肝脏类器官的研究热点分为4 类（关键词节点数大于10），其中ZONE 1 的研究热点为细胞培养与分化、组织结构、类器官功能等，应用方向主要是疾病建模、药物筛选等；ZONE 2 的研究热点为通路、基因、蛋白等，主要是基质研究；ZONE 3 的研究热点是患者、肝细胞癌、肿瘤、肿瘤类器官等，偏向于临床应用；ZONE 4 则以多器官共培养为研究热点，旨在模拟人体内多器官之间的协同作用。结合关键词时序性分析显示，目前肝脏类器官研究从多方面模拟肝脏细胞构成、组织结构和特异性功能，进一步向临床转化。近年来研究热点为患者个性化医疗，以肿瘤为主。肿瘤类器官可以作为“患者替身”进行试验，是因为来源于患者细胞的肿瘤类器官能够反映患者的遗传信息，具有高度的临床相关性，可以在短时间内高效开展患者的药敏检测等，使个性化的肿瘤治疗指导成为可能[19,20]。既往肿瘤模型多采用二维细胞模型和人源性动物移植模型，但二维细胞模型的临床相关性较低，动物移植模型的成功率低、构建成本高、周期长，在通量上有很大的局限性[21]。类器官技术的进步为高通量的肿瘤精准医疗和个性化药物筛选的发展提供了一个创新性平台[22]。

综上所述，肝脏类器官作为一个新兴的肝脏研究模型正稳步发展，在临床领域有广泛的应用潜力，尤其是肝脏肿瘤类器官，能够为患者提供准确可靠的治疗建议。自2010 年以来，我国肝脏类器官相关文献的发文量虽位居前列，但总体研究较少，并且主要以基础研究为主，临床转化仍不足，有待进一步的提高。