重症发热伴血小板减少综合征临床特征研究

李春晶，刘庆华，全传松，张 红

(1.山东第一医科大学第二附属医院血液科，山东 泰安 271000；2.山东第一医科大学第二附属医院检验科，山东 泰安 271000；3.山东第一医科大学临床与基础医学院，山东 泰安 271000)

发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是由发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）感染引起的一种急性新发传染病，主要通过蜱虫的叮咬传播[1]，也有人与人之间传播，并在传播后发生聚集性病例的报道[2]。该病在世界各地均有报道，但在我国发病率高，且发病范围逐年扩大。该病目前缺乏有效治疗药物，以对症支持治疗为主。SFTS 患者的病情严重程度不一，病死率为12%～50%[3]。因此，对重症SFTS 患者早期识别及早干预有利于延缓病情进展，进而降低病死率。SFTS 的临床过程可大致分为潜伏期、发热期、多器官功能衰竭期和恢复期4 个时期[4]。SFTS 患者多为急性起病，主要临床表现包括发热、全身酸痛、乏力，以及纳差、恶心、呕吐等消化系统症状；重症SFTS 患者还容易出现中枢神经系统症状（如烦躁、谵妄、神志改变等）、出血性症状（如皮肤黏膜出血、牙龈出血、消化道出血等），甚至多脏器功能衰竭。除上述临床表现外，SFTS 患者常见的实验室检查（例如血常规、生化酶学、凝血分析等）多出现异常，重症SFTS 患者上述指标异常更加显著。此外，骨髓穿刺检测也在SFTS 的诊断中有所应用。本文就重症SFTS 患者的临床表现和实验室检查进行综合分析，探讨其危险因素，从而为早期识别潜在性重症SFTS患者提供参考依据。

1 临床表现

1.1 高热 发热是SFTS 患者的普遍临床表现[5，6]，患者体温多超过38 ℃，而重症SFTS 患者体温多高达39 ℃及以上。也有研究指出[7]，当SFTS 患者体温＞37.5 ℃，且持续时间超过7 d 时，可能需要按重症治疗管理。机体在高热内环境下往往会出现心脏负担的加重、机体代谢紊乱、全身多脏器损害等一系列临床症状，都会对机体健康产生不利影响。通过控制重症SFTS 患者的体温，有利于促进机体早期恢复。因此，通过监测SFTS 患者的体温变化，有利于对重症SFTS 患者进行早期识别以及治疗，对于减轻机体损害、改善预后，有一定的临床意义。

1.2 神经系统症状 重症SFTS 患者中枢神经系统症状包括意识障碍（淡漠、嗜睡、昏迷等）、肌肉震颤、抽搐、烦躁不安等[8]。此外，急性脑病或脑炎也是SFTS患者中枢神经系统的常见并发症[9]。Gai ZT 等[10]对59 例SFTS 患者的临床特征统计分析发现，SFTS 患者出现淡漠、昏睡、昏迷、肌肉震颤、抽搐等神经系统症状，且死亡组患者明显高于存活组患者。音铭等的研究[11]也得出了相似的结论。随着病情的好转，神经症状也会随之消失，且不会遗留神经系统后遗症，但具体机制尚不明确。也有研究指出[12]，SFTS 出现神经系统受累的多数为高龄患者，其凝血功能、肝功能、心肌酶谱、免疫系统等损伤较重。由此可知，重症SFTS 患者易出现中枢神经系统症状。因此，当SFTS 患者出现神经系统症状时，发展为重症的可能性大，应警惕。

1.3 出血性症状 重症SFTS 患者多出现皮肤瘀斑、牙龈出血、消化道出血、肺出血等出血性症状[13，14]，考虑可能与血小板减少及抗凝物质耗竭有关。研究发现[10]，死亡组SFTS 患者绝大部分有穿刺部位瘀血、弥散性血管内凝血、消化道或呼吸道出血等表现，而存活组患者上述症状发生率低。谭婷婷等[15]对117 例SFTS 患者临床特征分析得出，死亡组出血性症状（皮肤出血、肺出血、牙龈出血、便血）的发生率高于存活组患者，认为重症SFTS 患者出血性症状发生率高，可能与血小板计数降低及凝血功能异常有关。

1.4 其他 重症SFTS 患者可出现呼吸困难、重症肺部感染、呼吸衰竭等呼吸系统症状[8]。此外，重症SFTS 患者可出现急性肾损伤，可能与肌红蛋白堵塞肾小管及氧化性损伤导致急性肾小管坏死有关；另有研究显示[16]，重症SFTS 患者心房颤动伴快速心室率的发生率高于轻症患者，考虑为SFTSV 感染诱发初次心房颤动，免疫炎症反应机制在心房颤动发病过程中发挥了重要作用。SFTS 患者最常见的体征是颈部及腹股沟淋巴结肿大，其中以单侧腹股沟淋巴结肿大伴疼痛最为常见，少数患者可出现腋窝淋巴结肿大。

2 实验室检查

2.1 WBC、PLT 计数 SFTS 患者以外周血白细胞（WBC）、血小板（PLT）计数降低为特征，且重症SFTS 患者WBC、PLT 较轻症SFTS 患者降低明显[17]。林绿华等[18]将80 例SFTS 患者分为轻重两组，结果发现两组患者早期均存在外周血WBC 和PLT 降低，且重症组患者下降程度高于轻症组患者（P＜0.05），与Hirofumi K 等[19]研究结果一致。由此可知，SFTS 患者外周血WBC、PLT 愈低，病情严重程度愈重，并在一定程度上影响患者预后。

2.2 生化酶学及凝血功能 SFTS 患者多器官功能损害除了体现在临床症状方面，生化酶学也会出现异常改变。李金娥等[20]通过回顾性分析SFTS 患者的早期实验室指标，发现SFTS 患者死亡组的天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶（CK-MB）的数值较SFTS 患者生存组明显升高。谭婷婷等[15]对SFTS患者实验室检查结果分析后得出，在急性期，SFTS死亡组患者与生存组患者生化指标已经存在差异；随着病情进展，进入多器官功能障碍期，SFTS 死亡组患者的CK、CK-MB、ALT、AST、LDH 均明显高于存活组患者。也有研究指出[21]，AST 是死亡的独立危险因素之一。通过以上研究，可以得出AST、ALT、LDH、CK、CK-MB 升高程度与疾病严重程度呈正相关，可作为潜在重症SFTS 患者的早期预警指标。

SFTS 患者凝血指标变化与疾病预后具有一定的相关性。Yang B 等[22]发现SFTS 患者的活化部分凝血活酶时间（APTT）有不同程度的升高，且SFTS死亡组患者显著高于生存组患者，差异有统计学意义，这与李强等[23]报道相一致。韩常新等[24]通过对72例SFTS 患者凝血指标分析后得出，SFTS 死亡组患者APTT、凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（PT）较生存组患者更长。由此可得出，重症SFTS 患者出现TT、PT、APTT、D-二聚体的异常改变较轻症SFTS 患者更显著，这可能与重症患者出血性症状的发生有一定的相关性。

2.3 免疫系统及细胞因子 SFTS 患者在免疫系统的变化包括体液免疫和细胞免疫两方面，两者互相调节，共同发挥免疫效应，在病毒感染机体后，往往是体液免疫首先发挥作用。研究显示[25]，重症SFTS 患者SFTSV 载量较轻症SFTS 患者高。一般来说，轻重症SFTS 患者抗体滴度存在差异。方欣玉等[26]研究表明，抗体水平与急性期病毒载量呈正相关关系，与病后时间呈负相关关系。也有相关血清学研究显示，死亡病例中缺少针对SFTSV 表面糖蛋白和衣壳蛋白的特异性抗体，这可能与SFTSV 感染单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞后引起细胞凋亡，抗原提呈过程受到破坏，造成辅助性T 细胞分化受阻，最终导致浆细胞抗体亚型转换失败，不能产生高效特异性的病毒抗体有关[27]。B 细胞分化为浆细胞需要CD4+Th2 型细胞的辅助作用，SFTS 患者死亡组Th1、Th2 和Treg 数目较康复组明显减少，导致Th2/Th1 和Th17/Treg 比例异常，造成患者临床病情与病程的差异[28]。此外，SFTSV 在体内和体外可感染巨噬细胞，感染后miR-146a 和miR-146b 显著上调，通过靶向STAT1 驱动巨噬细胞分化为M2 细胞，促进病毒脱落并导致病毒传播[29]。由以上研究可知，SFTSV感染后会影响机体正常的免疫功能，且重症SFTS 患者细胞免疫及体液免疫系统的变化均较为显著。

目前，在细胞因子方面的研究发现，重症SFTS 患者血清细胞因子白介素-6、白介素-10、集落刺激因子、α 干扰素、γ 干扰素、肿瘤坏死因子-α 较轻症SFTS 患者升高更显著[23，30]。SFTS 患者血清中同时出现促炎因子和抑炎因子大量分泌，机体这种过度的免疫应答及所产生的细胞因子失平衡可能是导致机体多组织器官免疫炎性病理损伤的基础。由此可知，SFTS患者机体释放大量细胞因子可能会导致预后不佳。

2.4 骨髓形态学 目前，骨髓穿刺检测在发热伴血小板减少综合征检测中应用广泛。王青等[31]曾对SFTS患者的骨髓形态学进行分析发现，多数患者组织细胞均有不同程度增多和噬血现象，部分患者已达到噬血性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）诊断标准。Kim N 等[32]对3 例SFTS 患者进行骨髓活检发现了噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的现象，且在死亡病例中更加明显。但该现象不仅出现在发热伴患者中，在EB 病毒等其他病毒和细菌感染中普遍存在，不具有特异性。此外，SFTS 患者骨髓中有巨噬细胞增多现象，重症SFTS 患者巨噬细胞比例较轻症SFTS 患者高[33]。也有报道指出曾在SFTS 患者的骨髓象中查见戒指样组织细胞[34]。因此，SFTS 患者根据骨髓象特征，再结合临床症状及其他实验室检查，可以做出推断性诊断，有利于早期诊断SFTS，并对判断病情和指导治疗具有一定的意义。

2.5 其他实验室检查 除外上述实验室检查外，重症SFTS 患者还可以通过以下指标进行早期诊断。陈德颖等[35]研究指出，死亡病例早期核酸检测阴性标本SFTS病毒IgM 抗体阳性率较高，提示核酸阴性SFTS 疑似病例应慎重排除。此外，有研究显示[35]，SFTS 患者的红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）较健康人高，死亡组SFTS 患者在治疗后第3天的RDW、ΔRDW3（入院治疗后第3 天数值减去入院当天数值）计数较存活组SFTS 患者均有明显升高，这可能与炎症因子在一定程度上促进了骨髓中幼稚红细胞的合成有关。

3 总结

目前，SFTS 发病机制尚不明确，且缺乏有效的治疗手段。既往研究显示，重症SFTS 患者病情进展迅速，预后差，本文总结了重症SFTS 患者临床特征，以期对重症SFTS 患者进行早期识别、进而降低死亡率提供依据。临床表现方面，重症SFTS 患者多出现高热、神经系统症状以及出血性症状，甚至出现多器官功能衰竭，进而危及生命；实验室检查方面，重症SFTS 患者血细胞分析、生化酶学及凝血功能、免疫系统和细胞因子、以及骨髓穿刺检测均出现明显异常。目前，对于重症SFTS 患者临床特征的研究较多，但能够特异性反映患者临床预后的指标尚无统一标准。在确定上述标准的基础上，进一步建立准确反映疾病严重程度的预警模型，这将会有利于客观评价患者病情，从而对重症患者早期识别，早期给予干预措施，对于改善预后、降低病死率有一定的意义。