科学家找到了可缓解阿尔茨海默病的关键因子

■本刊综合

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症中最常见的类型，多发于老龄人群。从确诊到离世，阿尔茨海默病患者平均拥有4～8年的寿命，在此期间会经历失忆、语言障碍、认知障碍直至全身衰竭，无论是对患者还是对亲属，都会造成巨大的伤痛和折磨。记忆衰退是这种疾病最显著的临床表现之一。目前，全球约有5000 万人罹患阿尔茨海默病，然而其发病机制至今尚不明确。此前学界主流的假说是Aβ 假说，即大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）过度表达聚集成淀粉样斑块，诱发了阿尔茨海默病，但基于此假说开发的药物并没能完全逆转阿尔茨海默病的发展。

近日，浙江西湖大学施一公团队在《细胞研究》上发表了论文，他们表示找到了可能触发阿尔茨海默病记忆衰退的“机关”——APOE4。

人类基因组是含有2 组染色体的二倍体，也就是说任何基因都有2 个拷贝、2 个“待填选项”。APOE 基因位于人类的第19 号染色体上，翻译成蛋白质后主要有APOE2、APOE3 和APOE4 三种亚型。科学家发现，APOE2 的携带者不容易患阿尔茨海默病，而对于APOE4 的携带者，当基因中有1 个拷贝是APOE4 时，阿尔茨海默病患病概率将增加3 倍，当2 个拷贝都是APOE4 时，阿尔茨海默病的患病风险则会提高8～12 倍。这证明了APOE4 是阿尔茨海默病最强的风险基因。那么APOE4 在阿尔茨海默病的致病机制中究竟起着什么样的作用呢？

此前，《科学》杂志曾报道小胶质细胞对神经突触的吞噬作用是神经发育重要的机制。小胶质细胞对于神经突触的“剪切”功能会在阿尔茨海默病患者中被异常激活，从而导致失忆。

在此基础上，施一公团队研究人员通过一系列生物化学实验发现，APOE 蛋白与LilrB 家族蛋白有特异性的结合：LilrB3 与APOE4 有结合，与APOE3 结合较弱，而与APOE2 几乎完全不结合。而APOE4 与LilrB 蛋白结合后会激活小胶质细胞，导致神经突触的剪切，进而致使失忆并引发阿尔茨海默病。这个研究结果为APOE4 导致阿尔茨海默病提供了一个全新的分子机理解释。

加州大学旧金山分校黄亚东教授团队在《自然》子刊上也发表了研究，该研究证实，从神经元中选择性去除APOE4 可以显著减少tau 病理、胶质细胞增生、神经退行性病变、神经元过度兴奋和髓磷脂缺陷等。

黄亚东教授表示，神经元APOE4 在阿尔茨海默病发病机制中的关键作用为开发更好的阿尔茨海默病治疗药物或策略开辟了新的可能性。例如，可以开发药物或基因编辑策略来阻断神经元内负责APOE4 产生的机制，消除或降低神经元的APOE4，从而减缓疾病的发展。