全身免疫炎症指数在实体癌中的应用研究进展

许召君 张成武 马晓明

WHO 发布的GLOBOCAN 数据显示，2020 年全球死亡人数排名前五位的致命癌症分别是乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌和胃癌，值得注意的是，前五名均为实体癌［1］。近年来，越来越多的研究表明，肿瘤相关性炎症在肿瘤的发生、发展和预后中起着至关重要的作用［2］。越来越多的学者关注能够反映全身状态的炎症指标，如全身免疫炎症指数（SII）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）和预后营养指数（PNI）等［3］。最近的研究也表明，基于血小板、淋巴细胞和中性粒细胞的SII 作为联合生物标志物可用于预测胰腺癌、乳腺癌和肝癌患者的预后［4-6］。结合外周血小板、淋巴细胞和中性粒细胞这一新颖的综合预后参数，较单一的炎症指标更全面地反映了免疫状态和宿主炎症平衡等方面，在预测癌症预后方面表现出明显的优势。本文就SII 在常见实体癌中的应用进行综述，为临床实体癌的诊断和治疗提供依据。

一、SII

2014 年首次定义了SII 是一种基于外周中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数的指标，其公式是SII=（P×N）/ L，其中P、N、L 分别是血常规中的血小板计数、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数，SII 是能够在宿主的炎症状态和免疫状态之间建立平衡的一种潜在的指标［5］。

二、SII 在癌症中的相关作用机制

高SII 水平影响癌症发生和发展的机制仍不清楚，目前提出了几种理论来解释这种现象，主要涉及以下几个方面：①中性粒细胞可以激活内皮细胞和实质细胞，增强循环肿瘤细胞的黏附力，促进肿瘤的远处转移，也可以通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶9 和IL-8 等炎性因子来参与肿瘤的增殖和转移［7］。此外，粒细胞尤其是中性粒细胞可以分泌促进血管生成的物质，如血管内皮生长因子［8］。②在肿瘤细胞中，血小板与肿瘤细胞相互作用直接激活核因子κB 和TGF-β/Smad 信号转导通路，从而诱导上皮-间质转化，促进肿瘤细胞的远处转移；另外，血小板可以充当保护性“斗篷”，使循环中的肿瘤细胞免受免疫破坏，因此，血小板在肿瘤细胞的存活和转移中起主要作用［9-10］。③淋巴细胞可以诱导细胞毒性细胞死亡和细胞因子分泌，并抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，从而控制肿瘤的生长［11］。此外，淋巴细胞水平低与癌症患者的存活率低有关，这可能是因为随着淋巴细胞水平的降低，宿主的抗癌免疫力会减弱［12］。基于此信息，较高水平的SII 可能与肿瘤血管生成、侵袭和转移有关，从而导致生存期较差。因此，SII 升高与癌症患者的不良存活相关。

三、SII 在实体癌中的应用

1. SII 与肺癌

WHO 发布的GLOBOCAN 数据显示，2018 年有960 万人死于癌症，中国癌症发病率和病死率分别占全球的23.7%和30.0%，自2010 年以来，中国新发和死于癌症的病例分别占全球的22%和27%［1］。其中肺癌位居首位，2018 年因肺癌导致死亡人数高达170 万，尽管吸烟被确定是导致肺癌高发的主要危险因素，但最近的统计数据表明从未吸烟者的肺癌风险明显增加。根据组织学分类，肺癌分为主要的两种亚型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。SCLC 较不常见，NSCLC 是最常见的，约占肺癌总数的80%［13］。

由于NSCLC 临床症状不典型，约三分之二的患者确诊时已为晚期，无法接受手术治疗，预后较差，这也是其病死率仍然高于其他癌症的原因，归因于在肿瘤中存在癌症干细胞（CSC）［1］。因此，探索癌症患者预后相关预测指标至关重要。Guo等［3］通过对569 例接受小叶切除手术的NSCLC 患者回顾性分析，结果表明术前高SII 水平是总生存期（OS）的独立危险因素（HR=1.256，95%CI：1.018～1.551；P = 0.034），研究表明对于外科手术切除的NSCLC 患者，SII 的预后价值优于NLR 和PLR，故而有希望成为其预后指标。郭静等［14］通过对300 例晚期NSCLC 患者的临床资料进行分析，表明术前SII 水平与晚期NSCLC 患者临床分期、卡诺夫斯凯计分有关（P ＜ 0.05），且低SII 组中位生存期高于高SII 组（21 个月vs. 13 个月，P ＜0.001）。王铎颖等［15］回顾性分析了134 例经放射、化学治疗后行PCI 治疗的134 例SCLC 患者，结果表明高水平的SII 与较差的OS 明显相关。因此SII可作为SCLC 患者OS 的预测指标，是OS 的独立危险因素。

2. SII 与胃癌

与肺癌相似，CSC 的存在也极大地降低了胃癌患者的五年生存率，使其成为全球第二大致死性癌症，2018 年报道显示胃癌导致死亡人数高达78.2 万［1］。导致胃癌发病率高的最常见因素为饮食因素（如食物中含大量亚硝酸盐）以及幽门螺杆菌感染，这可以通过加强食品的管理和幽门螺杆菌感染的新疗法使该发病率得以下降。WHO 根据组织学特征将胃癌分为五种不同的亚型：管状腺癌最常见；乳头状腺癌和黏液腺癌，均被称为高分化亚型；印戒细胞癌是恶性的低分化亚型；第五类包括具有罕见变异的混合癌。

迄今为止，TNM分期一直是计划治疗和预后评估的主要决定因素。然而，TNM分期在预测预后中的作用欠佳。尽管基因分析和分子谱分析显示出指导患者治愈策略的巨大潜力，但目前这些技术昂贵且复杂［16］。因此，在临床实践中挖掘方便，简单的生物标志物有助于指导患者分层，确定治疗策略和评估预后。Wang 等（2017 年）对444 例接受胃切除术胃癌患者的数据进行回顾性分析，发现术前高SII 水平（≥660）患者具有原发灶大、Borrmann 分型差、伴有淋巴结转移、远处转移、TNM 分期晚期和高癌胚抗原等特征，且高SII 组和低SII 组患者五年生存率分别为29.4%和46.1%，提示术前SII 水平和胃癌患者预后相关。韩帮岭等［17］回顾性分析了1509 例行胃癌根治术患者的临床资料，高SII 组5 年生存率较低SII 组低（19.8% vs. 31.4%，P ＜ 0.001）。在上述临床研究中，通过受试者工作特征（ROC）曲线确定SII 不同的临界值，并将患者分为低SII 和高SII 两组，结果均提示高SII 组的预后较低SII 组差，表明SII 是胃癌患者术后OS 和无病生存期（DFS）的独立预测因子。

3. SII 与肝癌

肝癌最常见的病因是HBV 和HCV，尽管近年来在诊断和治疗方式上取得了长足的进步，五年生存率仍仅为5%～10%，2018 年因肝癌死亡人数超过78 万，被列为全球第三大致命性实体癌。在肝癌中，肝细胞癌（HCC）是最常见的肝恶性肿瘤，占90%。其他较不常见的亚型包括胆管癌、肝母细胞瘤以及各种肉瘤和癌症。HCC 是第五大最常见的癌症，且病死率位居世界第三［1，18］，每年约有84.1 万新发病例和78.2 万死亡病例。HCC 的症状大多发生在晚期，这时HCC 极易侵入门静脉而引起门静脉肿瘤血栓，就像肺癌、胃癌一样，在肝癌中也发现了CSC。

目前，根治性手术治疗是肝癌患者的主要治疗方法。然而，尽管进行了根治性切除，仍有60%～70%的患者在5 年内出现远处转移或复发；肝癌高复发和高转移的原因是复杂和多因素的，血源性扩散是肝癌复发和转移的重要原因，血液中的循环肿瘤细胞（CTC）在肝癌转移中起着重要作用［19］。因此，确定具有高复发和高转移风险的患者亚群，并给予优化术后合理的辅助治疗至关重要。考虑到这些因素，Hu 等［5］通过分析HCC 术后患者，发现低SII 组和高SII 组患者的中位OS 分别为63.3 个月和37.3 个月，DFS 分别为61.3 个月和26.4 个月，提示SII 是HCC 患者预后不良的有力预测指标，SII 评分高的患者预后不佳可能与CTC 水平升高有关。SII 水平升高的HCC 患者复发风险随之升高，且疾病进展时间缩短，提示SII 可以作为HCC 的一种新的独立预后指标。对于肝癌晚期患者无法行根治性肝切除术，常用选择性肝动脉化疗栓塞替代。Hongyuan 等（2018 年）研究显示，术前SII ≥226 与HCC 肝移植患者的预后呈负相关，且在预测患者的OS 方面优于PLR、NLR和MLR。因此，SII 与HCC 患者的预后密切相关，具有一定的预测价值。

4. SII 与乳腺癌

目前，乳腺癌仍然是全世界女性中最常见的肿瘤，2018 年共计约62 万例因乳腺癌而死亡，在中国乳腺癌的发病率也是呈现逐年上升的趋势［1］。近年来，对于乳腺癌的认识不断深入，使其成为研究最多的致死性实体癌之一，并确定了其重要的治疗进展，使乳腺癌的病死率有所下降，但这种疾病仍然是妇女癌症死亡的最常见原因之一［1，20］。由于乳房组织不是人类生存所必需的器官，所以与更具致命性的癌症相比，乳腺癌患者的生存期更好。然而，CSC 的存在和高发病率仍然使其成为全球第四大致命肿瘤，因乳腺癌干细胞的存在，使其成为一种具有高浸润、高转移和高复发的乳腺恶性肿瘤。因此，对于存在高复发和高转移风险的患者，需要积极进行术后的个体化治疗。

相关研究表明乳腺癌的预后受多种因素的影响，其中包括人表皮生长因子受体2（HER2）、激素受体和临床参数（如患者年龄、淋巴结转移、肿瘤大小等）［21］。SII 在乳腺癌术后患者的预后中也存在一定的预测价值。Wang 等（2019 年）在对乳腺癌术后患者的生存分析中发现，低SII 组和高SII 组患者的中位OS 分别为60.9 个月和40.3 个月，研究表明SII 可能与乳腺癌患者的OS 和DFS 有关。SII 升高是独立预测OS 差和DFS 的危险因素。姜聪等［22］通过对接受新辅助化学治疗及手术的198例女性Luminal B 型乳腺癌患者的回顾性研究中发现，低SII 且Luminal B/HER-2+组病理完全缓解率更高。邢金琳等（2018 年）回顾性分析苏州大学附属第一医院收治的初诊152 例乳腺癌患者，结果显示SII 水平与病理类型和DFS 明显相关。以上研究发现，SII 和乳腺癌术后患者的预后相关。

5. SII 与结肠癌

在最致命的实体癌中排在第五位的是结肠癌，2018 年全球死亡人数超过55 万。通常将结肠癌与直肠癌一起讨论，但是将数据分开，结肠癌病死率更高，而直肠癌排名第十。在结肠癌类型中，腺癌是最常见的，其次是其他较不常见的类型如结肠淋巴瘤、胃肠道间质瘤、平滑肌肉瘤、类癌和黑色素瘤等。尽管近年来在结肠癌的预防、诊断和治疗方面取得了一些进展，但近50%的患者出现肿瘤复发，在这种情况下也是如此，这可以归因于CSC 的存在。

临床上针对结肠癌患者术后，常用TNM 分期、分化程度、病理分型等方法来评估其预后。然而对于相同TNM 分期的结直肠癌患者，其预后存在异质性，因此探索潜在的生物标志物作为预测结肠癌术后患者预后指标至关重要。陈文菊等（2018 年）对92 例晚期结直肠癌患者治疗前相关临床资料进行分析，发现术前高SII 与癌症远处转移（2 个及以上的器官转移）和原发肿瘤部位相关，主要表现为SII 与全组患者及右半结肠癌患者的OS相关，而与左半结肠癌患者的OS 无关。Chen 等（2017 年）通过对1383 例行大肠癌根治性手术后患者进行回顾性分析，发现术前SII ＜ 340×109/L组的OS 和DFS 更长。Tao 等［23］将118 例结肠癌根治性手术的患者与118 名健康人对比发现，术前高SII 与术后3 年和5 年的总体生存率降低明显相关，且高SII 水平（＞ 667.75）与肿瘤大小、TMN分期、血清癌胚抗原浓度、平均住院时间和医疗费用相关。上述研究均表明SII 是结肠癌患者术后OS 和DFS 的独立预测因子，表明SII 是评估结肠癌患者预后生存的强大工具。

6. SII 与其他实体癌

同样，目前大量研究已报道，SII 与其他实体癌患者的预后也存在一定的相关性。Zhang 等（2019 年）通过对SII 与食管癌患者预后的相关性进行荟萃分析发现，术前SII 有望成为食管癌患者存活和肿瘤进展的预测因子。Wang 等［24］通过探讨SII 在预测食管鳞状细胞癌患者预后中的临床应用价值也验证了SII 与食管癌患者的预后呈负相关。此外，SII 在泌尿系统肿瘤中也存在一定的应用价值。Sonmez 等［25］指出SII 与NLR、血小板相比，在临床诊断前列腺疾病中具有更高的预测价值。Donate-Moreno 等（2020 年）通过临床研究也证实SII 与前列腺癌患者的预后呈负相关。曹志文等［26］通过探索术前SII 在对接受经尿道膀胱肿瘤切除术的非肌层浸润性膀胱癌患者术后肿瘤复发的预测价值中结果发现，SII 可作为一个非肌层浸润性膀胱癌患者术后肿瘤复发的预测因子，且预测效能均高于PLR 和NLR。

四、结论与展望

综上所述，SII 因其简单、便于计算、可重复性和通用性等特点，有望成为预测实体癌患者预后的指标。SII 在肿瘤的诊断中具有显著的价值，可以利用SII 的临界值在术前进行筛查，联合手术治疗使患者的治疗达到最佳效果。SII 在肿瘤的临床诊断、预后疗效评估中具有巨大潜能，还需了解潜在的机制以确认其安全性和有效性，值得进一步深入研究。