多学科精准治疗乳腺癌脑转移一例

常海艳 程晶

数据显示，2020 年全球乳腺癌新发病例高达226 万例，乳腺癌已经取代肺癌，成为全球最高发的恶性肿瘤［1］。在各种乳腺癌亚型中，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的侵袭性强、复发率高且预后不良，约50%的转移性HER2 阳性乳腺癌患者会出现脑转移［2］。近年兴起的靶向治疗延长了乳腺癌患者的生存期，但对于如何突破血脑屏障以提高乳腺癌脑转移患者的治疗效果，仍然是人们面临的一大难题。本文报道了1 例HER2 阳性脑转移患者，其对曲妥珠单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药后，在曲妥珠单抗-美坦新偶联物（TDM-1）药物不可及的情况下，经多学科诊疗（MDT）后予伊尼妥单抗治疗有效，该例的诊疗过程期望为HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的治疗方案带来新思考。

病例资料

一、主诉及病史

患者女，50 岁，已绝经。因左乳癌术后3 年余，肺转移综合治疗后2 年余于2021 年4 月9 日至我科就诊。患者在2017 年9 月21 日因左乳腺肿块于武汉市中心医院行左侧乳腺癌改良根治术（术前完善全身检查未见肿瘤远处转移），术后病理示左侧乳腺浸润性导管癌（肿块5.0 cm×2.3 cm，组织学分级Ⅲ级），局部呈导管原位癌图像（高级别级，筛状型及粉刺型）；免疫组织化学染色（免疫组化）检查示雌激素受体（ER）（+++，约10%），孕激素受体（PR）（+++，约5%），HER2（+++），细胞增殖指数Ki-67（标记指数约15%）。左侧腋窝淋巴结9/21 枚可见癌转移。荧光原位杂交（FISH）检测结果阳性。术后诊断分期为pT2N2M0。术后予8EC-TH 方案化疗（4 个周期阿霉素类化学治疗药物和环磷酰胺方案，加4 个周期紫杉醇类化学治疗药物和曲妥珠单抗靶向药物方案），曲妥珠单抗辅助治疗1 年，口服他莫昔芬治疗1 年半。2019 年3 月复查CT 提示肺转移（未见影像学结果），外院予以拉帕替尼+卡培他滨治疗11 个月。2020 年2 月患者因医保原因停用拉帕替尼，改行吡咯替尼+卡培他滨治疗14 个月，其间疗效评价为疾病稳定（SD）。2021 年4 月1 日复查CT 示两肺转移灶（较大者位于左肺上叶，大小为3.4 cm×3.3 cm），较前进展；右肺门及纵膈淋巴结稍增大，提示病情进展，遂来我院就诊。患者既往无其他特殊疾病，又无家族遗传性疾病史。

二、辅助检查

患者入院后肺+上腹CT 增强扫描示，双肺见多个软组织肿块影，最大直径4.2 cm；肝脏右叶及左内叶另见散在稍低密度弱强化结节影，较大者直径约8 mm，建议行MRI 检查（图1A、B）；肝脏MRI 增强示，肝右叶S8 段见直径约8.8 mm 肿块，转移瘤可能性大（图1C、D）；脑部MRI 增强扫描示，左侧额叶见2.7 mm 小结节强化，左侧小脑半球微小结节状强化影，约2 mm，未排除小转移灶可能（图1E、F）；骨单光子发射显像（ECT）阴性。最终诊断：左乳浸润性导管癌综合治疗后进展（肺、肝、脑），ER（+++，约10%），PR（+++，约5%），HER2（+++），Ki-67（标记指数约15%）。

图1 一例乳腺癌脑转移患者入院后（2021 年4 月）的影像学检查结果

三、首次入院MDT

影像科会诊意见：患者出现肺部、肝脏和脑部病灶，建议先行穿刺活组织检查（活检）明确是否转移并进一步确定分子分型。乳腺外科会诊意见：结合患者病灶出现部位，考虑可行肺部病灶穿刺活检。病理科会诊意见：患者病灶不能明确是否为转移，待穿刺后可明确病理结果，乳腺癌治疗过程中，有可能出现分子分型的改变，该病例也必须行免疫组化检查再次确定分子分型。我科总结上述会诊意见后认为：若穿刺结果仍为HER2 阳性，根据2021 年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南建议，对曲妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼均耐药的患者，推荐T-DM1 治疗，若因药物可及性和经济原因无法获取T-DM1，可推荐“H”+其他化学治疗，“H”包括我国已经上市的曲妥珠单抗、生物类似物和伊尼妥单抗。针对脑部2 个微小的病灶，目前无法判断是否存在脑转移。若确诊为脑转移，根据2021 年CSCO 指南建议，对于脑转移数量有限且无症状的HER2 阳性患者，可以先给予全身药物治疗。故予患者肺部病灶穿刺活检，病理示腺癌，考虑乳腺来源，ER（+，90%，强- 中），PR（+，20%，强- 弱），HER2（+++），Ki-67（标记指数60%）。于2021 年4 月至7月行6个周期长春瑞滨+伊尼妥单抗化学治疗，6 个周期疗效评价肺部病灶部分缓解（PR）、肝脏病灶SD、脑部病灶SD（图2）。

图2 一例乳腺癌脑转移患者化学治疗6 个周期后（2021 年8 月）的影像学检查结果

四、二次入院MDT

2021 年8 月起患者行伊尼妥单抗+依西美坦维持治疗。12 月患者开始出现头痛，后出现右侧耳鸣，当地医院脑部MRI 提示脑多发转移灶。2022 年3 月复查肺+上腹部CT 增强扫描示，双肺软组织结节影，较前明显缩小（图3A、B），肝脏散在稍低密度弱强化灶，较前变化不明显（图3C）；脑部MRI 示，右侧顶叶、左侧额叶、双侧小脑半球多发长T1、高或稍高T2液体抑制反转恢复序列（FLAIR）信号影，较前明显增多、增大，考虑为转移瘤（图3D～F），故二次入院进行MDT。影像科会诊意见：患者经全身治疗后肺部转移灶较前明显缩小，疗效评价为PR，并在维持治疗阶段继续缩小，肝脏病灶持续稳定，而脑部出现多发的新发病灶。乳腺外科会诊意见：该患者颅外治疗有效，颅内进展，对于颅内病灶，目前国内层面无法活检，内科治疗更为重要。放射治疗科会诊意见：根据2022 年CSCO 指南建议：弥散脑转移病灶建议行全脑放射治疗。我科总结上述会诊意见后认为：患者脑部病灶进展，肺、肝等部位治疗有效，考虑行全脑放射治疗，全身治疗可继续使用原方案。治疗经过：2022 年3 月患者完成全脑放射治疗计划靶区30 Gy/10 F，并继续使用伊尼妥单抗+帕妥珠单抗+依西美坦维持治疗。5月患者返院复查，结果提示肺部转移灶继续缩小（图4A、B），肝脏病灶SD（图4C），脑部转移灶PR（图4D～F）。之后患者继续行伊尼妥单抗+帕妥珠单抗+依西美坦全身维持治疗。

图3 一例乳腺癌脑转移患者二次入院（2022 年3 月）的影像学检查结果

图4 一例乳腺癌脑转移患者返院复查（2022 年5 月）的影像学检查结果

讨 论

目前，在HER2 阳性乳腺癌的一线和二线治疗中，临床指南均有明确路径的治疗药物推荐；而在三线及以后的治疗中，以拉帕替尼、吡咯替尼、来那替尼等为代表的口服TKI 和T-DM1 以及不断上市的HER2 靶向药物丰富了临床药物的可选择性［3-5］。

伊尼妥单抗是中国首个自主研发的创新型抗HER2 大分子单抗，作为Fc 段改构的创新性抗HER2 单抗与曲妥珠单抗具有相同的作用机制，与化学治疗药物联用可用于HER2 阳性乳腺癌复发转移的治疗［6］。2022 年HOPES 研究一线亚组数据显示，术后复发转移一线亚组数据与曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性转移性乳腺癌历史研究的疗效和安全性相当［7］。因此， 2022 年版CSCO 乳腺癌诊疗指南将伊尼妥单抗列为HER2 阳性、晚期乳腺癌、对曲妥珠单抗治疗敏感患者抗HER2 治疗的I 级推荐用药［8］。该病例同时提示，对于曲妥珠单抗和小分子TKI 药物耐药的患者，在TDM-1 药物不可及的情况下，伊尼妥单抗也具有确切的疗效和安全性。

乳腺癌中最容易发生脑转移的分子分型是HER 阳性乳腺癌［2］。既往由于治疗手段匮乏，治疗效果欠佳，乳腺癌患者一旦出现脑转移，往往预示着累积生存时间缩短。近年随着越来越多抗HER2 靶向药物的使用，患者的生存时间逐渐延长，使更多的脑转移被发现，同时HER2 阳性乳腺癌也可以通过下游靶点增加脑种植能力。关于脑转移的治疗，无论是美国临床肿瘤学会（ASCO）还是CSCO 指南，均建议在充分评估患者全身情况的前提下，优先针对脑转移进行手术和放射治疗［8-9］。脑转移数目有限，且颅外控制好的，建议立体定向放射治疗或手术治疗；颅外控制差或弥散的病灶，建议全脑放射治疗。多项研究在尝试改变治疗顺序和调整治疗策略，例如HER2CLIMB纳入无需紧急处理的新发脑转移患者，并非首选放射治疗或者手术治疗，药物治疗同样可以获得良好的预后，同时适当延迟放射治疗或手术的介入，可推迟局部治疗不良反应的出现。CSCO 指南建议：对于脑转移数量有限且无症状的HER2 阳性患者，可以先给予全身药物治疗［8］。

欧洲肿瘤学院（ESO）联合欧洲肿瘤内科学会（ESMO）每2 年组织晚期乳腺癌国际共识会议（ABC），第6 版ABC 共识指南建议对脑转移灶进行活检，并进行生物标志物分析。脑转移形成过程中也会发生基因突变和表型的变化，16%～22%的HER2 阴性脑转移组织会转变为HER2 扩增或突变，50%脑转移发生激素受体表达缺失，所以有学者建议对脑转移灶进行活检，但是目前国内技术层面需要考虑如何执行。

此外，对出现全身多部位转移乳腺癌患者的治疗，不能仅局限于肿瘤内科，本科整合乳腺外科、放射治疗科、肿瘤内科、病理科、影像诊断科等多个学科，建立了乳腺疑难病例MDT，帮助患者制定个体化治疗方案，针对性地开展治疗，大大改善了患者的预后。对于转移性HER2 阳性乳腺癌患者，脑转移不再是生命的终止，而只是疾病的历程［10］。

综上所述，对出现脑转移的HER2 阳性乳腺癌患者，可进行MDT 明确最佳个体化治疗方案，通过多学科诊治，改善患者的预后。