FNDC5/Irisin及其与肿瘤关系的研究进展*

林幼玉，王清水，林尧

（福建师范大学生命科学学院，福建 福州 350117）

1 FNDC5/Irisin 简介

1.1 FNDC5/Irisin 分子结构

小鼠FNDC5由6个外显子组成，编码209个氨基（aa），包括28-aa信号肽、93-aa纤连蛋白III型结构域（FNIII）、30-aa连接子、19-aa跨膜段和 39-aa胞内部分。Irisin通过FNDC5的蛋白水解裂解生成，含有112个氨基酸（aa 29-140），理论分子量为12600。

Fndc5 是一个高度保守的基因，并且在人类和小鼠鸢尾素序列之间发现了100%的同一性，但是人类Fndc5基因有一个突变的起始密码子ATA而不是常规的ATG，这个突变使得人类FNDC5应该是一种空蛋白[1]。但是，在实际研究中发现FNDC5 mRNA的三种亚型的存在，并且通过质谱法检测到只有在ATA起始密码子开始的转录本被翻译时才能检测到的Irisin肽特征。

1.2 FNDC5/Irisin 的表达分布

通过不同的实验方法证明FNDC5广泛分布在不同的组织中，并且在心脏，大脑，肝脏和骨骼肌中高度表达。此前的研究表明，FNDC5/Irisin不仅在能量代谢中起着至关重要的作用，而且与癌症之间存在联系，并且可能作为癌症生物标志物。

1.3 FNDC5 的功能

已经证明，鸢尾素在诱导脂肪褐变和调节能量消耗方面起着关键作用。在动物和人类中进行的各种研究的新发现表明，鸢尾素可以影响骨骼和葡萄糖代谢。FNDC5/Irisin 在肥胖、糖尿病、肌肉骨骼系统疾病等代谢性疾病中的组织分布及其潜在调控机制。PGC-1α主要诱导骨骼肌中FNDC5/Irisin，促进Fndc5基因转录和Irisin分泌进入血液。在脂肪组织中，通过增加解偶联蛋白-1（Uncoupled protein-1，UCP1）的水平，Irisin将白色脂肪组织细胞转化为棕色脂肪组织细胞并减少肥胖[2]。

在骨组织中，FNDC5/Irisin作为一种运动诱导的激素通过激活p38和ERK信号通路，抑制细胞凋亡和骨质疏松，促进骨组织细胞增殖、分化和钙化，从而增强骨代谢。进一步研究发现FNDC5/Irisin直接与αv整合素受体在骨细胞上结合，增加骨细胞存活数量，增加硬化蛋白的产生量，促进骨重塑。

同样，FNDC5/Irisin还可以促进糖尿病模型中胰岛细胞的存活和分化，抑制凋亡，从而挽救胰岛素抵抗，减轻糖尿病[3]。Harald Staiger等人在对FNDC5的单核苷酸多态性与胰岛素敏感性体外量化肌管培养物中发现了FNDC5?mRNA的表达与空腹胰岛素浓度的关系[4]，并佐以Timmons等人对新鲜分离的骨骼肌活检中FNDC5表达与供体空腹胰岛素水平之间正相关的趋势，共同证明了新型肌因子鸢尾素的Fndc5基因决定了人类的胰岛素敏感性[5]。针对2型糖尿病机制研究，Shiwei Liu等人证明了FNDC5/Irisin通过ERK和p38 MAPK信号通路促进β细胞增殖，并通过抑制高糖诱导的INS-1细胞凋亡，改善胰腺β细胞的功能，对2型糖尿病未来治疗提供新思路[6]。

2 FNDC5/Irisin 在高血压、冠心病、心肌病和脑卒中的分子机制研究

F N D C 5/I r i si n 的抗炎特性与巨噬细胞中TLR4/MyD88信号通路的激活有关。在冠心病中，FNDC5/Irisin通过抑制ROS介导的炎症反应、激活自噬、抑制凋亡、促进内皮细胞增殖来改善。在心肌病中，FNDC5/Irisin主要通过mTOR独立激活AMPK- ulk1和AMPK- mTOR信号通路，诱导保护性自噬改善心肌肥厚。而在改善高血压中，FNDC5/Irisin可以抑制炎症，通过内皮细胞AMPKAkt-eNOS-NO通路降低血压，实现对中枢神经系统的调节。在脑卒中，FNDC5/Irisin通过改善线粒体质量、减少ROS、抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路来抑制炎症反应。

3 FNDC5/Irisin 调控神经炎症和神经退行性疾病的分子机制。

FNDC5/Irisin 刺激环腺苷单磷酸(cAMP)积累、cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)激活、cAMP反应元素结合蛋白(CREB)磷酸化和脑源性神经营养因子(BDNF)表达。在小鼠体内进行LTP的检测发现，重组Irisin能够挽救β-淀粉样蛋白（Amyloid-β）暴露导致的海马脑片长时程增强受损。FNDC5/Irisin在大脑中高度表达，调节线粒体质量控制，并且通过调节BDNF水平，可能参与海马神经发生，影响记忆和认知。

在阿尔茨海默病（AD）的研究中，FNDC5/Irisin可以通过上调BDNF表达，促进神经突触的形成，促进阿尔兹海默症的防治。另一项关于AD的体外模拟测定中，通过将FNDC5与淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的β和α分泌酶裂解位点之间的特定结构域结合而发生的APP / FNDC5相互作用可以减少Aβ的形成，从而导致培养基中Aβ40和Aβ42肽的分泌减少[7]。

在帕金森病（PD）中，FNDC5/Irisin还可以改善线粒体质量控制和动力学，促进BDNF和hevins的表达，抑制炎症反应。有研究在体外大鼠PD模型中用鸢尾素和骨髓基质细胞（BMSCs）同时治疗可以保护多巴胺能神经元免受细胞凋亡和变性。同样利用体外模型进行研究的肌萎缩侧索硬化症中发现，中枢神经系统特定的PGC-1α亚型减少，外周神经系统PGC-1α增加。

4 FNDC5/Irisin 在不同肿瘤中的表达、活性及功能

研究表明，FNDC5/Irisin在不同肿瘤中的表达差异十分明显，且在不同组织恶性肿瘤中表现出不同的功能差异性。Marwa M 和EsawyKerem Taken研究发现在膀胱癌患者中FNDC5/Irisin表达水平显著降低，并且在高级别膀胱癌的平均FNDC5/Irisin水平显著低于低级别膀胱癌，血清FNDC5/Irisin可以作为膀胱癌的诊断和预后标记物。同样，在结直肠癌和前列腺癌中也发现了低水平的FNDC5/Irisin表征为前列腺癌[8]，有希望成为诊断的辅助标记物。在乳腺癌的研究中发现癌症患者FNDC5/Irisin显著降低，并且FNDC5/Irisin表达水平可以有效地区分患者和健康个体，最佳值为3.21 μg/mL，并观察到FNDC5/Irisin与肿瘤大小和淋巴结转移的边缘关联[9]。而Nicholas P.Gannon等人研究表明FNDC5/Irisin是一种潜在的癌症治疗剂，作者报告了鸢尾素对乳腺癌细胞中的细胞数量，迁移和活力，凋亡细胞死亡的诱导以及恶性细胞系中NFκB活性的抑制作用[10]。

当前研究的结果中有几项研究表征为在不同癌症中FNDC5/Irisin水平的增加。例如Altay等人研究显示，肾癌患者的血清FNDC5/Irisin相对于对照组都显著升高，且相对于癌胚抗原水平有更高的灵敏度，具有极高的诊断意义[11]。在胃肠癌研究中，Aydin等人使用免疫组织化学（IHC）证实，绝大多数胃肠道癌症中的FNDC5/Irisin水平升高。此外，在Ugur等人最近的研究中，FNDC5/Irisin被描述为鉴定不同类型甲状腺癌的潜在免疫组织化学标志物[12]。有研究观察到非小细胞肺癌患者肿瘤组织中的癌细胞和肿瘤基质成纤维细胞中FNDC5/Irisin表达水平升高，并且FNDC5/Irisin通过PI3K/AKT/Snail pathway抑制上皮间质转化（EMT）并减少肺癌细胞的侵袭，可能是非小细胞肺癌患者生存的独立预后因素[13]。但是，在肝细胞癌中患者肝脏组织样本与对照组相比F N D C 5/I ri s i n表达水平显著上升，然而血清FNDC5/Irisin表达水平保持不变，FNDC5/Irisin通过激活PI3K/AKT途径显著促进肝癌细胞增殖、侵袭和迁移，并且降低细胞对化疗药物的敏感性[14]。Chiun-Wei Huang 等人研究发现FNDC5/Irisin可以抑制胶质母细胞瘤的细胞增殖、侵袭和异种移植瘤的生长。相似的现象在骨肉瘤中也观察到，FNDC5/Irisin抑制了骨肉瘤细胞的迁移和侵袭，对这一现象机制的研究表明FNDC5/Irisin可以通过STAT3 / Snail信号通路逆转IL-6诱导的骨肉瘤细胞的EMT[15]。同样，在胰腺癌中FNDC5/Irisin可以有效抑制EMT，从而抑制两种胰腺细胞的迁移和侵袭，并且FNDC5/Irisin可以在胰腺癌中激活AMPKmTOR信号通路，可能是其抑制胰腺癌细胞生长的关键原因[16]。因此，FNDC5/Irisin有可能被开发为分子成像和治疗性抗癌剂。

5 总结与展望

总之，越来越多的相关研究结果表明，FNDC5/Irisin在维持各种组织和器官的健康有巨大潜力，从最初在肌肉和脂肪组织中发现，现在扩展到各个器官的深入研究。认识到FNDC5/Irisin参与糖代谢、脂代谢、骨代谢、抗炎和神经分化等各种生理机制，对应与各种疾病相关联，如肥胖、糖尿病、阿尔兹海默症等。目前FNDC5/Irisin在癌症中的应用还需要进一步的研究，了解FNDC5/Irisin在不同癌症中确切的潜在机制，挖掘其在癌症诊断和治疗中的更多潜力。