富含多酚类饮食对胎儿动脉导管影响的研究进展

冯涛，田力

胎儿动脉导管(ductus arteriosus，DA)是连接胎儿主肺动脉和降主动脉的肌性通道。DA在维持胎儿左、右心循环平衡及促进胎儿正常生长发育中发挥着重要作用。正常发育胎儿的右心输出量中大约90%经DA分流到降主动脉灌注体循环及胎盘循环，因此，DA的通畅在胎儿循环中至关重要[1]。胎儿DA收缩或早闭可致三尖瓣反流、右心衰竭、胎儿水肿，甚至宫内死胎[2]。目前研究认为胎儿DA收缩或早闭的主要机制是前列腺素及一氧化氮(nitric oxide，NO)合成途径受到抑制所致[3]，具有前列腺素及NO合成抑制作用的药物和饮食均有可能引起DA收缩或早闭。近年来，多项研究表明富含多酚类饮食具有的抗炎和抗氧化活性可抑制前列腺素和NO的合成[4-7]。国外有多篇报道发现胎儿DA收缩或早闭与多酚类饮食摄入过多有关，限制多酚类饮食后DA收缩可发生逆转[8-9]。本文就富含多酚类饮食对胎儿DA影响的研究进行综述。

1 胎儿DA收缩的影响因素及其临床表现

胎儿DA的开放与闭合是多种因素共同参与调控的复杂过程。从生理学上讲，在胎盘和胎儿组织释放的前列腺素和NO调控下DA一直保持最大程度的扩张。出生后DA局部氧张力增加和前列腺素快速减少(由于胎盘的移除和前列腺素在新生儿肺内分解代谢增加)导致DA收缩，完成DA的功能性闭合[10]。正常胎儿体内高水平的前列腺素可激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷浓度增加，继而抑制肌球蛋白轻链激酶，诱导DA舒张[10]。已有研究表明孕期使用前列腺素合成抑制剂可导致胎儿DA收缩[11]。在前列腺素被抑制的同时NO合成受到抑制可加快DA关闭的速度[12]。因此，前列腺素和NO可能是影响胎儿DA调节最重要的血管舒张剂。随着孕龄的增加，DA对扩张效应的敏感性降低，对收缩因子的敏感性增加[13]。因此，胎儿DA收缩或早闭多发生于妊娠晚期。胎儿DA收缩可引起三尖瓣反流、心包积液、右心功能障碍等[2]。DA完全闭合后可出现胎儿水肿、死亡。因此DA收缩或早闭是新生儿死亡和出生后持续性肺动脉高压的重要危险因素[14]。

2 多酚类物质的种类

多酚类化合物是广泛分布于人类日常食品和饮料中的化学结构高度多样化的次生植物代谢物,包括水解单宁、缩合单宁、芪类和木脂素等化合物[15]，它们进一步被分为：黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、花青素类、黄烷醇类、原花青素类和黄烷酮类等[16]。多酚含量较高的食物有茶叶、黑巧克力、咖啡、橄榄油、大豆油、红酒、部分中草药等；水果有橙、葡萄、火龙果、蓝莓、草莓、蔓越莓及其他浆果；蔬菜有黄瓜、绿豆、白菜、番茄、洋葱、南瓜等[15]。

日常饮食中常见的多酚类化合物种类有：① 茶多酚：包括儿茶素、茶红素、黄酮糖苷、原花青素等。黄伟雄等[17]研究显示每100 g绿茶中茶多酚含量为19.2 g。绿茶和红茶中的多酚类化合物因其炒制和发酵过程含量可增加或转化[18]。② 可可多酚：包括表儿茶素、儿茶素、原花青素等。钟嘉伦[19]研究表明每100 g可可豆中表儿茶素含量达152.99 mg。③ 葡萄酒多酚：包括儿茶素、没食子酸、白藜芦醇、槲皮素等。葡萄酒多酚提取物的含量测定显示儿茶素在葡萄酒多酚中含量最高，可达87.4 ρ/(mg·L)；其次是没食子酸，含量为33.8 ρ/(mg·L)[20]。④ 蓝莓多酚：包括花青素、儿茶素、花色苷和黄酮等[21]。红色和深色水果/浆果及其各自的果汁含有大量的花青素[22]。赵婧等[23]研究发现野生蓝莓果中总多酚含量(占干质量)可达53.01 mg/g。⑤ 中草药多酚：魏东伟等[24]检测虎杖、女贞子、夏枯草、黄芩的没食子酸当量超过2.8 μg/mL，多酚含量由高到低依次为：虎杖>女贞子>夏枯草>黄芩>黄花蒿>莪术>续断>白芍>姜黄>苦参。

3 多酚类物质对胎儿DA的影响

3.1 多酚类物质的抗炎和抗氧化作用

多酚类物质对活性氧、NO、细胞因子等多种细胞介质具有多效性[16]。前列腺素和NO均是重要的炎症介质。前列腺素是通过花生四烯酸在代谢过程中经环氧化酶(cyclooxygenase 2,COX-2)介导产生的，可引起血管扩张、通透性升高及白细胞渗出等炎症反应[25]。蒙椿海等[26]研究发现富含花青素的穿心莲内酯可降低COX-2的活性，阻断炎症介质的合成，进而抑制前列腺素合成。Liu W等[27]研究发现穿心莲内酯在体内外均可抑制COX-2活性和前列腺素的释放。NO在生理情况下可调控血管扩张，但炎症刺激可诱导巨噬细胞产生NO增多，高水平的NO产生细胞毒作用，介导免疫损伤，组织损伤后补体被激活，补体在促进巨噬细胞释放炎性因子的同时促进前列腺素的释放[28]。多酚类化合物中的羟基和羰基可通过阻止自由基产生和清除其抗氧化活性来避免氧化损伤，具有很强的抗氧化作用[29]。黄佳双等[30]研究发现富含多酚类化合物的黑果腺肋花楸通过清除氧自由基发挥抗氧化作用。邓凤君等[4]动物实验发现茶多酚可减少炎症急性期氧自由基和炎症因子的表达，从而产生抗炎及抗氧化作用，在实验中发现NO水平在给药后明显下降。张俊伟等[31]研究表明荷叶多酚对超阴离子和羟基自由基的清除率分别约69.7%和66.8%。蔓越莓水提物中的花青素可以提高细胞的抗氧化能力，减轻炎症反应[32]。王丽君等[6]研究发现白藜芦醇通过抑制COX-2/前列腺素信号通路发挥其抗炎机制，且在动物实验中发现白藜芦醇可明显降低前列腺素水平。蓝莓多酚可通过抑制脂多糖诱导的巨噬细胞中NO的分泌而发挥其抗炎作用，且其浓度越高，NO水平越低[7]。Zilio AM等[33]研究发现多酚类化合物可抑制前列腺素水平的升高，多酚类化合物的消耗量与前列腺素水平呈负相关。以上多项研究表明，多酚类化合物在发挥其抗炎作用时，抑制了前列腺素的代谢途径，尤其是COX-2的代谢途径，阻止花生四烯酸转化为前列腺素；多酚类化合物通过清除氧自由基发挥抗氧化作用时，使NO水平下降，引起前列腺素释放减少。以上因素均可使前列腺素水平下降，继而导致前列腺素对DA的调控作用减弱，DA发生收缩或早闭。

3.2 多酚类物质与胎儿DA收缩或早闭的相关性

国外有多篇多酚类饮食与胎儿DA收缩或早闭的相关性研究。Bubols GB等[34]通过动物实验研究发现，妊娠晚期母羊多酚摄入增多导致羊胎DA收缩及血流动力学改变。Kapadia V等[35]报告了1例产前DA早闭病例，孕妇在整个妊娠期每天饮用含有高浓度花青素和原花青素的混合果汁大约0.5 L～1 L。Tanaka M等[36]报告了因孕妇食用含有花青素的功能性食品导致DA早闭的病例。Zielinsky P等[37]通过对胎羊的研究表明，妊娠晚期母羊摄入富含多酚的绿茶与胎羊DA收缩之间存在因果关系。Zielinsky P等[38]对102名正常胎儿进行了一项前瞻性研究，结果显示暴露在富含多酚饮食中的胎儿DA流速和右心室与左心室比率均高于未暴露胎儿，结论认为妊娠晚期摄入富含多酚饮食可能会引起胎儿DA血流动力学改变。以上多项研究表明，孕妇在妊娠期摄入富含多酚类食物与胎儿DA收缩或早闭可能存在相关性。由于DA收缩或早闭多发生于妊娠晚期，起病较隐匿且部分病情发展迅速，就诊时可能已经发生右心衰竭或胎儿死亡，因此，本病的发病率可能被低估。希望能得到临床医生和超声工作者的重视，以降低漏诊率和误诊率。

富含多酚类饮食引起的胎儿DA收缩或早闭是可逆的。在限制摄入多酚类食物后，血浆前列腺素水平上升可使DA的收缩发生逆转。一项前瞻性的研究结果显示，妊娠晚期限制孕妇摄入多酚类食物2周或2周以上，胎儿DA流速、右心室与左心室比率明显降低，搏动指数增加[39]。Rakha S[8]报道了一个由于孕妇大量摄入富含多酚的新鲜橙子引起胎儿DA收缩的病例，在从饮食中剔除橙子2周后，胎儿右心大小恢复正常，DA血流参数均恢复到正常水平。有学者研究探讨妊娠晚期孕妇饮食干预下胎儿DA收缩或早闭与血浆前列腺素水平的关系[9]，结果表明，在妊娠晚期限制孕妇多酚饮食15 d后，孕妇血浆前列腺素水平升高，超声检查胎儿DA收缩得到逆转。以上研究表明，在妊娠晚期孕妇摄入富含多酚饮食与DA血流动力学变化之间存在因果关系，孕妇可以通过限制富含多酚饮食提高血浆前列腺素水平来逆转胎儿的DA收缩。由此可见，早期发现和诊断胎儿DA收缩或早闭有助于临床对孕妇进行及时的饮食指导或干预治疗，可使病情得到转归。

到目前为止，对于多酚类食物具体多少的摄入量可能导致DA收缩还没有达成共识[34]。确定饮食暴露与疾病结果之间的关系依赖于对饮食摄入量的准确估计，对食物代谢组的测量应该有助于提供更清晰的证据，证明饮食暴露、食物成分与疾病结果之间的关系，并对这些疾病的病因提供新的解释[40]，期待以后有更深入的研究。

4 结语

DA在胎儿循环中发挥着不可替代的作用。胎儿DA收缩或早闭可致右心衰竭、三尖瓣反流，并增加新生儿肺动脉高压的风险，严重威胁围生儿生命。目前研究认为前列腺素和NO的合成途径受到抑制可引起DA收缩或早闭。多酚类化合物在发挥其抗炎和抗氧化作用时，可抑制体内前列腺素和NO的合成，继而诱发DA收缩或早闭。因此，妊娠晚期限制孕妇摄入富含多酚类饮食，可提高血浆前列腺素水平，降低DA收缩的发生率。