β 2肾上腺素能受体兴奋剂在早产预防中所致产后出血的研究进展

罗漫灵，黎静，钟梅

β2肾上腺素能受体兴奋剂广泛应用于先兆早产及先兆流产的临床治疗中，该药物保胎成功率高，在多个国家的临床指南中均被列为预防治疗早产的一线药物[1-2]。因其价格低廉，也广泛应用于我国临床工作中。其治疗原理主要通过与子宫平滑肌细胞膜上的β2肾上腺素能受体结合，使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，c-AMP)水平升高，肌球蛋白轻链激酶活化抑制，从而抑制平滑肌收缩。但其对母体及胎儿的不良作用也非常常见，主要包括低血钾、心动过速、高血糖、肺水肿等。虽然其对早产及流产预防效果良好，但仍有部分孕产妇在使用过程中因药物无法耐受或出现其他妊娠合并症、并发症等因素出现保胎失败，发生短时间内早产或流产。目前临床上最具有代表性的β2肾上腺素能受体兴奋剂——利托君，自服药起到药物完全代谢一般需24 h以上，如果使用该类药物的患者保胎失败，在短时间内分娩可能存在产后出血的风险[3]，但目前缺乏β2肾上腺素能受体兴奋剂与产后出血相关性研究报道，因此，本文旨在根据现有研究对先兆流产及先兆早产安全有效使用β2肾上腺素能受体兴奋剂进行综述，期望能为临床安全有效地对早产患者提供围产期管理提供支撑 。

1 β 2肾上腺素能受体兴奋剂的临床应用

β2肾上腺素能受体兴奋剂主要应用于妊娠20周后出现先兆流产或先兆早产的孕产妇[1]，其代表性药物——利托君，由于其治疗效果明显，不良反应少，是美国FDA唯一批准用于治疗早产并且安全分级为B类的宫缩抑制剂，也被我国列入了《国家基本药物目录》。但是通过临床实际应用发现，长期使用该药物对母胎均有可能造成不良影响，孕产妇可能会出现心脏病、心律不齐、糖尿病控制不满意等[4]。但因其价格低廉，抑制宫缩，在我国仍广泛短期使用以抑制宫缩预防早产。

目前利托君在先兆早产保胎孕妇的临床使用方法：起始剂量50～100 μg/min静脉滴注，每10 min可增加剂量50 μg/min，至宫缩停止，最大剂量 350 μg/min，共48 h。使用过程中应密切观察心率和主诉，如心率超过120次/min，或诉心前区疼痛则停止使用[1]。该类保胎药物的使用时间一般为48 h，因为其应用的主要目的是尽可能让孕产妇完成地塞米松促胎肺成熟、胎儿脑保护的治疗。但根据孕产妇的实际病情，部分孕产妇孕周较小，新生儿娩出后存活率低，并发症发生率高，故在临床实际工作中仍需根据实际情况决定48 h后是否继续使用该药物。除了对孕产妇及新生儿的近期不良影响，国外已有多项研究发现，长时间使用β2肾上腺素能受体兴奋剂可能诱发子代哮喘、远期神经和精神异常。其中，Ogawa K等[5]研究发现长期使用β2肾上腺素能受体兴奋剂，可能导致子代哮喘发生风险升高。Chae J等[6]研究者发现，母亲在孕期使用了利托君等相关药物保胎，子代自闭症的发生率会明显升高。因此，对于其使用时间，应该在完成促胎肺成熟和脑保护治疗后，尽可能缩短，以减少对母胎结局的不良影响。对于利托君和其他保胎药物的联合使用，许多文章包括指南均认为与硫酸镁联用需谨慎，有文献报道，安宝和硫酸镁尽量避免联合使用，因为其可能会增加孕妇肺水肿以及心衰的风险[1,7]，Yada Y等[8]通过研究发现，利托君与硫酸镁联用可能造成新生儿高钾血症、顽固性低血糖。但是安宝可以和硝苯地平、吲哚美辛、阿托西班、孕酮等保胎药联合使用[9-10]，并且研究表明，联用的效果优于单药抑制子宫收缩[11]。

关于β2肾上腺素能受体兴奋剂的使用时间，国内并没有严格规定。欧洲药品管理局因该药存在影响母体及未出生胎儿心脏和循环系统的风险，建议不应口服该类药物或栓剂剂型用于预防妊娠妇女早产。但这类药物仍可用于静脉给药(注入静脉)以预防早产，应用不可超过48 h，且仅可用于妊娠22～37周的女性。

虽然在我国并没有严格的使用时间规定，也有不少基层医院长期使用利托君进行保胎治疗，但鉴于其药物不良作用，一般临床实际使用时建议时间尽量不超过5 d，可有效减少药物导致的相关并发症。但目前并没有相关研究探讨药物的使用时间与并发症的关系，因此关于药物使用时间与母婴不良结局的相关性仍有待进一步探索。

2 应用β 2肾上腺素能受体兴奋剂引起产后出血的风险评估

对于β2肾上腺素能受体兴奋剂导致产后出血的风险，目前研究者们的意见不完全统一。有研究显示，高强度使用利托君并不能显著改善早产率，并且对产时、产后子宫收缩有不良影响，同时对产后出血量评估，比较出血量大于和小于500 mL的患者，结论提示不同的利托君使用频率对于产后出血差异无统计学意义。

有研究者针对未足月胎膜早破孕产妇保胎与妊娠结局的关系进行评估，发现对于孕 28～34周孕妇，保胎时间越长，产后出血差异无统计学意义。而对于孕 35～37 周孕妇，保胎时间越长，产后出血、产褥感染的发生率均显著增加。Li Q等[12]研究发现烯丙雌醇联合利托君保胎治疗与烯丙雌醇联合硫酸镁保胎治疗，其保胎成功率明显升高，且产后出血发生率明显降低，值得注意的是两种联合用药所致的产后出血量均未达到产后出血的诊断标准。但也有研究表示，保胎药物使用时间的长短与产后出血的发生存在相关性，因此保胎药物使用时间的长短以及强度对产后出血的影响仍然并不明确[13]。Lee HL等[14]研究发现，使用宫缩抑制剂确实较未使用者产后出血的发生率偏高，在该研究中，使用利托君的患者占80.5%。β2肾上腺素能受体兴奋剂与其他保胎药物导致产后出血发生是否存在差异，仍需要进一步收集临床数据进行分析，以指导临床工作中对β2肾上腺素能受体兴奋剂孕产妇产后出血的预防。

3 临床工作中应对β 2肾上腺素能受体兴奋剂所导致产后出血的方法

长期应用β2肾上腺素能受体兴奋剂，应在分娩前积极预防产后出血，积极处理第三产程，主要包括预防性使用宫缩剂、延迟钳夹脐带和控制性牵拉脐带、预防性子宫按摩。其中对于使用过宫缩剂的患者，并不推荐常规进行预防性子宫按摩[1]。

除以上指南推荐的常规措施外，钙浓度也是影响子宫收缩的一个重要因素。进入肌细胞内的钙离子与肌动蛋白、肌浆球蛋白结合，引起子宫收缩与缩复，对宫壁上的血管起压迫结扎止血的作用，同时由于肌肉收缩使血管迂回曲折，血流阻滞，有利于血窦关闭;另外，钙离子可在多个凝血环节上起到促凝血作用，有利于子宫胎盘剥离面血栓的形成，在预防产后出血中也起着重要作用。临床上有研究显示，产前给予钙剂可有效降低长期使用β2肾上腺素能受体兴奋剂所导致产后出血的发生率。术前30 min静脉滴注10%葡萄糖酸钙，对利托君使用后剖宫产后出血的防治效果明显[3]。

若患者在分娩过程中出现了产后出血，且其有保胎药物使用史，一般多考虑子宫收缩乏力所导致的产后出血。但也需先对产后出血的原因进行评估分析，并针对病因进行有效治疗。

4 小结

目前对于保胎药物长期使用是否易导致产后出血仍存在争议，需针对不同孕周、不同药物、不同使用频次及浓度、时间进行大数据分析比较其最终母婴结局以指导临床工作。针对长期使用保胎药物所导致的产后出血，按照预防及治疗原则进行处理能有效改善母婴预后。