中医药联合分子靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌研究进展※

张旭阳，于 楠，张喜荣，贾永军，任 革，任占丽，贺太平

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712021）

2018年全球癌症统计，肺癌的发病率及死亡率在我国高居癌症首位，并呈逐年升高趋势[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最多见的组织学类型，由于早期癌细胞生长分化缓慢，临床表现不明显，绝大多数患者在确诊时已经发展到Ⅲ～Ⅳ期，失去手术治疗机会[2]，故非手术治疗是晚期NSCLC的主要治疗方法。临床常应用放射治疗和化学药物治疗NSCLC，患者总生存期得到短暂延长，但不良反应明显，治疗效果不佳，已经发展到瓶颈期[3]。目前，杀灭肿瘤细胞已不足以满足临床需求，提高患者生活质量，延长中位生存期，实现“带瘤生存”已成为最终目标。分子靶向治疗是一种新型治疗手段，该方法通过设计靶向药物，在分子水平上杀伤肿瘤细胞，具有治疗效率高、不良反应少等优点，但耐药现象及不良反应也相继出现。中医药不仅可以增强靶向药物治疗效果，降低其不良反应，还可以使靶向药物耐药时间得以延长。因此，本文主要论述中医药联合分子靶向药物治疗NSCLC的研究进展，以期为临床治疗NSCLC提供新的思路方法。

1 中医辨治肺癌

1.1 中医对肺癌的认识 肺癌属中医“咳喘”“唾血”“水肿”“喘息”等范畴[4]。林洪生教授认为，正气亏虚是肺癌发生的根本原因，正气缺乏，外邪乘虚而入，治疗时应将“扶正”与“祛邪”联合起来，结合患者整体情况，做到“见瘤见人”，尽可能延长肿瘤患者生存期[5]。夏宁俊等[6]认为，肺喜湿润温和而厌燥热，邪气入内则气阴亏虚更加严重，主张用益气养阴法治疗。李建生认为，肺癌发病的主要病机不外乎热、虚、毒、瘀，治疗上应当遵循益气、补肾、解毒、健脾相结合的原则[7]。刘嘉湘教授认为肺癌属于中医“肺积”范畴，发病的根本原因是正气亏虚，邪毒入侵，痰、气、毒、瘀相互胶着凝结，久而成积，本质是本虚标实之证[8-9]。综上所述，正气不足，则易感外邪，发生肺癌。

1.2 中医治疗非小细胞肺癌研究现状 中医依据辨证论治，在治疗时根据患者的辨证分型情况实施个体化诊疗。郭慧茹等[10]主张采用扶正法治疗NSCLC，以中医的辨证论治作为指导原则，并根据个人情况制订个体化治疗方案，其将气阴两虚型NSCLC患者随机分成研究组和对照组，对照组进行单纯化疗治疗，研究组进行益气养阴方结合化疗干预，结果表明益气养阴方结合化疗在提高晚期NSCLC患者生活质量、免疫功能方面疗效显著。旋静等[11]采用艾迪注射液联合补肺化积汤治疗NSCLC患者，结果显示联合疗法的疾病控制率（73.33%）显著高于单纯使用艾迪注射液（56.67%）。黄云胜[12]采用肺积方维持治疗晚期NSCLC患者，结果发现治疗后患者的疾病无进展生存期（PFS）相对延长。乔志安等[13]将NSCLC患者分为对照组和观察组，前者仅进行放射治疗，后者在放射治疗基础上给予自拟益气养阴方治疗，结果表明观察组中位生存期为16.4个月，明显长于对照组的10.3个月，且肿瘤标记物含量明显降低，表明自拟益气养阴方联合放射治疗NSCLC疗效确切。综上所述，中医药的治疗效果显著，联合放、化疗在治疗NSCLC方面更能发挥出巨大潜力。

2 分子靶向治疗NSCLC现状

2.1 针对表皮生长因子受体（EGFR） EGFR是一种糖蛋白，广泛分布于人体组织细胞膜表面，由胞内酪氨酸激酶结构域、疏水性跨膜区和配体结合区3个区域构成。受体与配体结合区结合后导致受体二聚体化，胞内蛋白酪氨酸激酶结构域活化，导致下游信号传导通路相继被激活，进而参与细胞增殖、分化、转移、侵袭、黏附等。EGFR基因在人类大多数恶性肿瘤内存在过高表达，可导致细胞生长分裂不受机体调控，最终引发癌变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）能够与三磷酸腺苷竞争结合位点结合，抑制酪氨酸激酶受体与三磷酸腺苷结合，酪氨酸激酶磷酸化受到抑制，从而抑制存在EGFR高表达的肿瘤细胞生长，加快细胞凋亡速度[14]。第1代EGFR-TKI属于苯胺基喹唑啉类，可与EGFR激酶区高选择性地结合，快速占领腺苷三磷酸（ATP）结合位点，从而阻断ATP与其结合，阻断下游信号传导，使细胞在G1期停止分裂，达到抑制肿瘤生长的目的[15]。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等属于第1代EGFR-TKI，临床效果均较为显著，但患者易出现耐药情况。刘志利等[16]采用吉非替尼靶向治疗NSCLC患者，结果显示治疗后患者的欧洲癌症治疗研究组织生命质量测定量表（EORTCQLQ-C30）评分高于治疗前，肿瘤标志物水平较治疗前明显降低，但消化道反应、皮疹等不良反应发生率较高。与第1代不同的是，第2代EGFR-TKI与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的，可以更有效地阻断ErbB家族，使受体磷酸化受到抑制，同时其后续激酶活性也被抑制，属于“双靶点”抑制剂。目前，使用较多的第2代EGFR-TKI包括阿法替尼、达克替尼等，临床疗效虽然比第1代EGFR-TKI更佳，但不良反应逐渐增多，如皮疹、肝功能异常等问题。第3代EGFR-TKI与第2代同属于不可逆性抑制剂，与前两代相比，除了在EGFR敏感突变方面疗效确切之外，也在T790M耐药突变方面取得了突破[17]。第4代EGFR抑制剂也已问世，如韩美公司开发的波齐替尼，有望为EGFR外显子20突变型NSCLC患者带来福音，目前波齐替尼已经获批，可用于临床，但其在有效性及安全性问题上仍然需要进一步临床试验研究。俞卫卫等[18]收集60例NSCLC患者病例，对照组给予单独放射性治疗，研究组在放射性治疗基础上叠加EGFR-TKI治疗，结果表明研究组总有效率（83.3%）明显高于单纯放疗组（53.3%），研究组疾病无进展生存期、总生存期也较对照组延长；研究组1、2生存率显著高于同期对照组，但研究未发现两组不良反应有明显差异。

2.2 针对间变性淋巴瘤激酶（ALK） ALK基因属于胰岛素受体家族，能与EML-4基因片段融合，成为一种新的融合基因EML4-ALK，这种新基因具有致瘤性，存在于3%～5%的NSCLC患者中，是NSCLC靶向治疗的又一个重要靶点。活化后的ALK融合蛋白可以产生异常的持续信号，通过激活下游多条通路促使细胞生长、增殖、分化，进而抑制细胞凋亡。ALK-TKI能抑制活化的融合蛋白，达到阻断肿瘤生长的目的。朱礼阳等[19]通过对86例ALK阳性的NSCLC患者进行研究，研究组采用克唑替尼治疗，仅在治疗前期出现轻微视觉闪烁和消化道反应，随着治疗时间延长，不良反应减少，患者耐受性逐渐提高；对照组采用单纯化疗，不良反应出现较频繁且严重，如消化道反应、脱发、视力障碍等。

2.3 针对血管内皮生长因子（VEGF） VEGF是一种糖蛋白，主要功能是诱导新生血管生成，促进血管移动、增殖、分裂。与其相对的是血管内皮生长抑制因子，两者在正常情况下处于相对平衡状态，但在肿瘤组织中VEGF呈过度表达状态，会导致肿瘤血管生成不受调控，加快肿瘤生长。VEGF受体抑制剂能直接将ATP结合位点阻断，使VEGF受体不能被磷酸化而激活，从而抑制肿瘤细胞生长。徐林友等[20]将诊断为NSCLC的72例患者随机分为对照组和观察组，前者进行紫杉醇联合顺铂常规化疗，观察组在常规化疗的基础上叠加甲磺酸阿帕替尼片治疗，结果显示观察组最小生存时间、最大生存时间分别为3个月和6个月，跟对照组的1个月和3个月比较，优势较明显；观察组不良反应发生率为56%，显著低于对照组的86%。以上结果表明化疗药物与甲磺酸阿帕替尼片联合应用治疗NSCLC，疗效突出，疾病控制良好且不良反应较少。

3 中医药联合分子靶向药物治疗NSCLC

3.1 增强疗效，减少不良反应 国内外多项研究显示，在治疗NSCLC方面中医药与分子靶向药物具有协同作用，中医药在一定程度上可增加药物疗效、减少不良反应。王巧林等[21]将NSCLC患者随机分为对照组和研究组，对照组给予单药吉非替尼治疗，研究组在对照组的治疗基础上依据患者中医辨证分型的不同，加入中医药辨证抗癌治疗，研究组的不良反应发生率明显低于对照组，临床总有效率为96%，显著高于对照组的40%。李文奇等[22]对160例NSCLC患者进行分组，常规组给予分子靶向药物治疗，观察组在此基础上加中药汤剂进行治疗，观察组不良反应发生率、肿瘤标志物水平均明显低于常规组，观察组治疗后6、18、24个月的生存率明显优于常规组。以上提示分子靶向药物联合中药汤剂疗效更好，可有效提高患者生存率，降低不良反应发生率，值得临床推广与应用。

3.2 有效逆转靶向药物耐药性，提高生活质量 由于晚期NSCLC患者需接受长期治疗，全身各脏器功能均较弱，机体免疫力降低，提高患者生活质量已成为治疗的首要目标。中医强调整体观，在解除病因的同时兼顾改善患者全身症状，同时提高生活质量。林奕堂[23]将60例NSCLC患者分为两组，对照组采用吉非替尼治疗，研究组在此基础上根据中医辨证分型治疗，气阴两虚证给予生脉散合百合固金汤加减治疗，气虚痰湿证给予六君子汤合并瓜蒌半夏汤加减治疗，阴虚毒热证给予沙参麦冬汤合五味消毒饮加减治疗，气滞血瘀证给予血府逐瘀汤加减治疗，结果显示观察组的疾病控制率为86.7%，高于对照组的56.7%，且治疗后观察组临床症状较治疗前显著好转，不良反应发生率更低。许海柱等[24]分析303例使用EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者的临床资料，认为中药干预是影响患者疾病无进展生存期的因素之一，可明显减缓患者病情进展。翁霆耀等[25]系统评价分子靶向药物联合中药与单纯分子靶向药物治疗NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示在治疗NSCLC方面中药联合分子靶向药物比单纯分子靶向药物有更大优势，联合疗法更能提高客观疗效，改善患者生活质量，减少不良反应的发生。

4 小结

NSCLC死亡率高，严重威胁人类生命安全，传统放射治疗和化学药物治疗存在一定局限性。分子靶向药物的出现虽然缓解了这一局面，但长期用药也不可避免耐药性的出现，这对后续的治疗提出了新的挑战。目前，对NSCLC的治疗已经不再一味地追求肿瘤体积的缩小，越来越多的临床医生开始兼顾患者的生活质量和治疗效果，力求在不良反应与生活质量之间找到一个最佳的平衡点。靶向药物与中医药相结合，在分子水平与整体水平层面共同发挥作用，起到减毒增效、改善临床症状、减少不良反应、延长靶向药耐药时间的作用，尽可能延长NSCLC患者的生存时间，提高生活质量。

尽管中医药与分子靶向药物联合使用在治疗中取得了较为理想的成果，但是也存在一定局限，如目前进行的研究多是小范围的、缺乏大样本的、前瞻性研究。如何筛选优势人群、选择用药、辨明作用机制、减少不良反应及耐药等问题仍有待进一步研究。