前列腺癌患者内分泌治疗与心血管疾病之间关系的研究进展

金萍 韩煦 杨晓蕾 夏云龙

(大连医科大学附属第一医院心血管病医院，辽宁 大连 116011)

据2020年全球癌症统计结果显示，全球范围内前列腺癌(prostate cancer，PC)新增1 414 259例，位居男性癌症发病率第二，占比14.1%，死亡人数375 304例，位居男性癌症死亡率第五，占比6.8%[1]。PC是老年男性中最常见的肿瘤，随年龄增加，其发病率逐渐增高。PC的发病率和死亡率在大多数国家呈下降或稳定趋势，在发达国家下降较明显，但其在中国发病率仍逐年上升[2]。美国癌症人口的死因分析显示，男性PC患者中有17.6%死于癌症本身，有16.6%死于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，其中77.3%死于心脏病，且随着癌症治疗方案的不断改善，肿瘤患者生存期延长，CVD逐渐成为PC患者除癌症本身以外最主要的死因[3-4]。2021年《中国心血管健康与疾病报告》发布，该报告指出，中国正面临人口老龄化和代谢危险因素持续流行的双重压力，CVD负担仍将持续增加。根据世界卫生组织的定义，CVD是指心脏和血管的疾病，包括：冠心病——心肌供血血管的疾病；脑血管疾病——大脑供血血管的疾病；周围末梢动脉血管疾病——手臂和腿部供血血管的疾病；风湿性心脏病——由链球菌造成风湿热对心肌和瓣膜的损害；先天性心脏病——出生时存在的心脏结构畸形；深静脉血栓和肺栓塞——腿部出现血凝块，可脱落并移动至心脏和肺部。近年来随着内分泌治疗(endocrine therapy，ET)药物的广泛应用，更多晚期PC患者的寿命得以延长。由于其在提高癌症存活率与增加CVD风险之间互相矛盾，且有大量证据表明低睾酮水平与CVD独立相关，更需大量的心脏-肿瘤相关的临床数据来充分评估其利弊，从而作出更准确的选择。现主要针对PC患者的ET与CVD之间的关系进行概述。

1 ET药物及对心血管的影响

PC通过雄激素促进肿瘤细胞的生长和分裂，ET旨在减少体内雄激素浓度，使其趋近于零，以减缓肿瘤的进展。1941年，Huggins和Hodges两位教授率先证实双侧睾丸切除或应用雌激素可降低患者血清酸性磷酸酶水平，从而减缓PC的进展，有利于患者生存，并描述了PC的雄激素依赖性质，自此打开PC的ET的大门。ET又称雄激素剥夺治疗(androgen-deprivation therapy，ADT)，一直是晚期PC治疗的基石，包括局部晚期、复发、高危及转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)[5]。mPC大体可分为两种：未接受ET且对雄激素敏感的mPC，即转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)和对ET不再敏感的mPC，即转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)。

多项研究[5-7]表明，比较接受与不接受ADT患者的不良事件发生情况，前者冠心病、心源性猝死和卒中风险等都明显增加，且前者第1年内出现CVD的风险最高。尤其在老年患者中，长期接受ADT与CVD发病率明显相关[8]。且既往存在CVD史是ET后出现致命或非致命性心血管事件最主要的危险因素[9]。CVD的死亡风险在整个癌症治疗过程中都十分突出。虽然ADT会导致患者各种类型CVD风险明显增加，但ADT仍是目前mPC唯一有效的治疗方法，在选择ADT时应考虑患者的CVD风险，尤其对老年和重症患者，及早充分评估其获益与风险，当弊大于利时，需延迟甚至不进行ET，而当利大于弊时，ET也不应成为治疗禁忌。

1.1 手术去势

过去通常使用双侧睾丸切除术或雌激素治疗PC。但由于双侧睾丸切除所带来的消极心理影响及雌激素的心血管毒性，二者的应用逐渐被促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激动剂或拮抗剂及其他类型ET药物和新型抗雄激素类药所取代。

双侧睾丸切除术通常是治疗全身骨转移患者的金标准，它能快速降低血液中的雄激素水平，使血清睾酮水平在24 h内下降95%左右并维持低水平状态，费用低且并发症相对较少，但其作用机制不可逆且对卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)的产生或抑制无影响，FSH可能继续刺激PC细胞的生长。在青年男性中，也会导致性欲丧失与性功能下降，产生一定的心理和生理障碍[10]。在对双侧睾丸切除术后的患者进行随访，发现这类患者的死亡率也偏高[11]。

但有研究[12]显示应用ET药物如GnRH激动剂和抗雄激素类药与双侧睾丸切除术相比，患者的心肌梗死及卒中风险明显增加，故在有很高CVD风险患者中可选择手术治疗，以降低CVD风险。

1.2 雌激素治疗

已证实雌激素治疗存在严重的心脏毒性及血栓栓塞风险[13]，其中一项关于915例mPC患者肠外雌激素治疗的研究[14]显示，33%的患者在治疗期间发生心血管事件，有缺血性心脏病病史的患者与无缺血性心脏病病史的患者相比，发生缺血性心脏病的频率明显更高(16% vs 5%，P=0.008)。

在一项关于双侧睾丸切除术与雌激素治疗对CVD影响的试验[15]中，结果显示与双侧睾丸切除术相比，雌激素治疗明显有更高的CVD风险。且在治疗的第1年，二者治疗效果无明显差异，但与雌激素治疗相关的心血管并发症(包括心血管死亡和非致命性心血管并发症)明显多于睾丸切除术[16]。

有研究人员尝试减轻这种治疗方法带来的心血管相关副作用，但见效甚微，故雌激素治疗已逐渐被取代。

1.3 GnRH激动剂或拮抗剂

GnRH激动剂和拮抗剂作用于不同的GnRH受体，分别通过干扰GnRH受体通路诱导GnRH降低或阻断GnRH受体信号来发挥作用，间接或直接抑制黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和FSH的分泌，从而抑制血清睾酮的产生。GnRH激动剂是临床上最常用的ET药物，有3%～4%的患者使用GnRH拮抗剂作为初始治疗。初始GnRH激动剂治疗会产生大量LH和FSH，导致雄激素水平激增，所以通常在应用GnRH激动剂前提前给予短期(3～4周)抗雄激素类药(如比卡鲁胺等)以预防睾酮水平激增引起的严重心血管事件，而应用GnRH拮抗剂可直接达到去势水平。一些临床研究[17-18]已证明，在应用GnRH激动剂或拮抗剂最初的几个月里可导致去脂体重(瘦体重)减少5%左右，脂肪增加10%左右，尤其在老年患者中这些变化更为明显。同时，总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白和甘油三酯水平的升高也与ADT相关[17，19]。此外，最近的几个报告也显示ADT和代谢综合征之间有很强的联系，即使间歇性ADT也是如此[20]。这些变化伴随着动脉粥样硬化引起高血压，细胞因子、脂联素和纤维蛋白原水平升高，造成机体长期处于慢性炎症环境，可能导致动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定，最终增加脑血管意外、外周动脉疾病和静脉血栓栓塞的风险[21]。

多项研究[22-24]显示GnRH激动剂或拮抗剂可延长QT期间(心电图中QRS波群起点至T波终点的时间，表示心室除极和复极的总时间)。QT间期经矫正后称为QTc，是尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes，TdP)的预测指标。但关于ADT导致TdP和猝死仅限于个别病例报告。ADT引起QTc间期延长的机制可能是通过抑制睾酮与心脏离子通道之间的相互作用，最终影响心室复极[25]。但有研究提出相反的结论，一项针对100例老年PC患者(平均年龄82.2岁)进行的回顾性研究[26]显示，接受抗雄激素治疗与未接受抗雄激素治疗两组之间QT间期长度无显著差异。这可能与肿瘤分期，抗雄激素类药的种类及作用机制、作用时间以及个体差异等因素有关。

在既往有冠心病或心力衰竭病史的PC患者中应用GnRH激动剂，可使其心血管相关死亡率增加。同样GnRH激动剂也可使患者卒中风险增加，一项关于ADT与卒中相关的荟萃分析显示，ADT组比对照组卒中风险增加12%；对所有患者进行亚组分析时发现卒中与GnRH激动剂单药显著相关，GnRH激动剂联合口服抗雄激素组与睾丸切除术组结果亦有统计学意义，但单独使用口服抗雄激素类药组未发现显著意义[27]。2015年Bosco等[7]对ADT与任何类型CVD结局进行荟萃分析，结果显示与未接受ADT的男性相比，经双侧睾丸切除术、GnRH激动剂和抗雄激素治疗的PC患者的各种CVD风险都有所升高，其中GnRH激动剂治疗的PC患者的CVD相对危险度最高，且发现其与心肌梗死及卒中之间的相关性更强。许多研究表明，ADT与较高的心血管发病率和死亡率有关，而CVD史是增加GnRH激动剂所致CVD不良事件的主要原因之一。一项回顾性研究纳入9 596例mPC患者，均在诊断后6个月内接受ADT，其中7 029例(73.9%)接受GnRH激动剂治疗，2 981例(31.1%)接受双侧睾丸切除术。结果显示，5年死亡率分别为：PC特异性死亡率为55.3%，CVD相关死亡率为9.8%，其他原因死亡率为12.1%。其中年龄较大和病情较重的患者死于CVD的风险较高。基线心血管共病患者的5年CVD死亡率为14.8%。对于纳入研究的PC患者总体，5年CVD相关死亡率随年龄和查尔森共病指数升高而升高，基线心血管共病的存在是心血管相关死亡率的最强预测因子，相对危险度为1.7[9]。对于既往有动脉粥样硬化性心脏病的PC患者，GnRH激动剂导致CVD的机制可能与药物导致现有动脉粥样硬化斑块不稳定有关。斑块中CD3+T细胞表达GnRH受体，应用GnRH激动剂会破坏斑块的稳定性，且激活的T细胞释放细胞因子以及刺激巨噬细胞分泌胶原蛋白酶，引起斑块破裂，造成严重心血管事件[28]。

关于GnRH激动剂与拮抗剂在抑制睾酮时伴随的心血管风险的差异的研究很少，甚至互相矛盾。2014年Albertsen等[29]将6项随机试验进行荟萃分析，纳入患者为有动脉粥样硬化性心脏病基础病的PC患者，结果显示与GnRH激动剂组相比，在GnRH拮抗剂组的患者中，动脉粥样硬化性心脏病事件风险降低44%，心血管事件曲线在ADT初始治疗后3～6个月开始分离，并持续至治疗后一年。最近一项有关欧洲人群观察性研究[30]显示，与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂所伴随的CVD风险更高，其中急性心肌梗死风险增加30%，心律失常风险增加74%。但也有队列研究[11]显示二者之间差异无统计学意义。最近一项国际性、随机、开放、盲法、前瞻、多中心的研究[31]，比较GnRH拮抗剂(地加瑞克)和GnRH激动剂(亮丙瑞林)对晚期PC患者心血管事件的影响，其中纳入的患者在诊断前12个月内发生过主要不良心血管事件，虽然该项研究提前终止，未得出二者的相对风险，也仅纳入了既往有CVD史的PC患者，且观察期为12个月，但这是第一次评估男性PC患者心血管主要终点事件的前瞻性研究，代表了肿瘤心脏病学的进展，关于二者的比较还需进一步研究。

1.4 抗雄激素治疗

抗雄激素类药有非类固醇类和类固醇类两种，非类固醇类如比卡鲁胺和氟他胺等，类固醇类如孕酮等，均竞争性地作用于雄激素受体，阻断雄激素发挥作用。但类固醇类抗雄激素类药由于同时具有糖皮质激素和孕激素活性，有很强的肝脏和心脏毒性，临床上很少单独应用。比卡鲁胺是目前最常用的非类固醇类抗雄激素类药，并抑制雄激素基因的表达和细胞生长，其可单独使用，也可与GnRH激动剂联合使用，达到完全雄激素阻断。从目前的研究结果来看，比卡鲁胺存在一定的CVD风险。但与GnRH激动剂/拮抗剂或双侧睾丸切除术相比，单独使用比卡鲁胺不会增加任何类型CVD风险及卒中风险，这或许与比卡鲁胺并不降低循环血液中的睾酮水平有关。但当比卡鲁胺与GnRH激动剂联合使用，即所谓的完全雄激素阻断，增加了患者的CVD如心肌梗死等的风险[11]，二者之间可能存在交互作用而促进CVD进展。

1.5 新型PC ET药物

mCRPC是晚期PC肿瘤细胞适应了低睾酮环境而导致的一种致命状态。一般来说，发生mPC的患者在对ADT反应3～8年后才会发生mCRPC[32]。mCRPC预后差，平均生存时间为12～18个月[33-34]。这种情况下，醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺这两种新型抗雄激素类药被普遍用于一线治疗，且已证明其有改善生存及提高生活质量的作用。尽管阿比特龙和恩杂鲁胺能有效抑制敏感型PC细胞，但它们通常被用于对GnRH激动剂或拮抗剂治疗无效的PC或mPC。

1.5.1 阿比特龙

由胆固醇合成雄激素和双氢睾酮的过程中需多种酶的参与，其中代谢酶CYP17A1(cytochrome P450 17A1)是细胞色素P450酶的一种亚型，是在肾上腺、睾丸和PC组织水平产生雄激素的关键酶，也是近年来去势抵抗性PC药物治疗的重要靶点之一。代表药物醋酸阿比特龙，是一种不可逆、选择性的CYP17抑制剂，它通过抑制代谢酶CYP17A1的活性，直接抑制胆固醇中雄激素的合成以及间接阻断下游雄激素的合成，减少肾上腺及前列腺中雄激素的生成，产生抗肿瘤效应。有研究[35-36]显示，在多西紫杉醇化学治疗(化疗)后或ET的mPC患者中应用醋酸阿比特龙，均可显著延长其总的生存期并减缓影像学进展。同时阿比特龙对CYP17的抑制使促肾上腺皮质激素迅速增多，随后阻断上游盐皮质激素的产生，引起具有高度活性的盐皮质激素类固醇前体增多，使水钠潴留、高血压和低钾血症的风险增加[37]，联合使用低剂量的外源糖皮质激素可减少其并发症，且不会导致QT/QTc间期延长，即不会影响心室复极。因此，应更加密切监测有潜在CVD风险的PC患者。有关阿比特龙给药期间使用糖皮质激素对心血管系统的长期毒性尚不清楚，还需在未来的临床试验中继续进行评估。

一项回顾性研究[38]显示阿比特龙在既往有CVD的患者中出现心血管事件概率较低，表明阿比特龙是相对安全的，对心血管合并症患者耐受性良好，但其样本量小，该结论还需进一步验证。但阿比特龙在雄激素剥夺的基础上增加了高度活性盐皮质激素前体，因此与其他ADT相比，可能具有其他风险。Bretagne等[39]对此进行了一项回顾性研究，研究得出相比于其他类型的ET药物，阿比特龙与心律失常和心力衰竭高度相关。且在阿比特龙心脏毒性的试验中，试验组液体潴留率和低钾血症发生率显著高于安慰剂组，这可能是阿比特龙组较安慰剂组严重心脏不良事件(如肺水肿、心力衰竭、急性冠脉综合征、窦性心动过缓伴晕厥等)发生率更高的原因[40]。当为了达到全激素阻断效应时，常需ADT联合阿比特龙进行治疗，但有研究显示，ADT与阿比特龙联合应用有增加心律失常风险的倾向，其原因是过量的盐皮质激素合成、低钾血症以及ADT的固有风险，如长QT间期综合征、TdP和心房颤动等[41-42]。同样一项关于mHSPC转移性激素敏感型PC的荟萃分析[41]显示，阿比特龙联合ADT比单独ADT有更多的Ⅲ～Ⅳ级急性心脏不良事件和心律失常事件(大部分为心房颤动)，但无其他毒性或死亡。当阿比特龙与ADT联合使用时，需进一步研究心房颤动的实际发生率和严重程度来验证ADT的心脏安全性。

1.5.2 恩杂鲁胺

恩杂鲁胺是二代口服雄激素受体拮抗剂，对雄激素受体的亲和力比现有的抗雄激素类药如比卡鲁胺高出5～8倍。已有证据表明无论是在多西紫杉醇治疗前还是在治疗后，恩杂鲁胺对PC患者总的生存期均有显著改善，也可减慢肿瘤影像学进展，延迟mPC患者开始化疗的时间[43]。一项在斑马鱼体内使用恩杂鲁胺的研究[44]显示，当与钾通道阻滞剂特非那定联合使用时，心率降低和死亡率升高呈剂量依赖性，进一步支持ADT和钾通道阻滞剂之间的相互作用。

与阿比特龙这类雄激素合成抑制剂相比，恩杂鲁胺的优点在于无需联合使用激素，减少了许多由类固醇激素所引起的不良反应。部分晚期PC化疗失败后应用恩杂鲁胺的数据显示其各种级别高血压的发生率都偏低[45]。但关于阿比特龙与恩杂鲁胺二者心血管毒性的研究[46]结果表明阿比特龙与3级高血压和CVD明显相关，而恩杂鲁胺仅与3级高血压明显相关，但目前尚无关于二者心血管毒性直接的比较数据。另一项关于不同新型抗雄激素类药对心肌梗死及卒中的风险评估，该研究纳入了6 294例同时接受ADT和阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者，其中4 017例(63.8%)患者使用阿比特龙，2 217例(32.2%)患者使用恩杂鲁胺，在研究期间，发生了255例(6.3%)主要终点事件。其多因素分析显示，与恩杂鲁胺组相比，阿比特龙组心肌梗死或卒中的风险增加31%[32]。这意味着恩杂鲁胺的安全性更高，提示其可能更适合高CVD风险的PC患者。这对于需考虑基线心血管共病的肿瘤医生来说非常重要，这样他们可制定出更准确的个体化治疗方案。

2 小结与展望

过去几年里，对PC治疗药物的心血管相关毒性的研究逐渐增多。由于目前缺乏足够的前瞻性实验数据证明PC的治疗与CVD之间的关系，各项研究结果也不一致，甚至互相矛盾。ET的类型和治疗的时间等对CVD发病率及死亡率亦有影响，不同实验的纳入标准、排除标准、实验方法以及诊断标准也有不同，也会影响最后的结论。就目前已公布的文章和数据来看，长期应用ADT药物与心血管不良事件的发生密切相关，尤其是在基线有心血管共病和高龄患者中。PC患者的中位年龄约为66岁，故诊断癌症时可能已存在诸多共病，尤以心血管共病最为常见。由癌症治疗引发的心血管不良事件结局严重而持久，仅在其临床表现出现时再进行干预似乎为时已晚。

因此，对所有接受ET的PC患者，特别是那些治疗前已合并有CVD的患者，应仔细了解病史，并进行基线心脏功能和内分泌功能的评估，随后长期监测心功能变化，定期复查QT/QTc、QRS波群宽度、ST-T、左室射血分数、心率、血压、心肌标志物、血脂、血糖和激素水平等。对PC患者进行早期和积极的心血管方面的预防与治疗，多学科协同制定更优的治疗方案，以期最小化心血管风险，同时最大化癌症控制效益。