99mTc-焦膦酸盐单光子显像:心脏淀粉样变分型诊断的新应用进展

2023-04-05 21:05孙晓昕方纬张宇辉
心血管病学进展 2023年1期
关键词:轻链示踪剂比值

孙晓昕 方纬 张宇辉

(1.北京协和医学院 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院核医学科,北京 100037;2.北京协和医学院 国家心血管病中心 中国医学科学院阜外医院心衰中心,北京 100037)

心脏淀粉样变(cardiac amyloidosis,CA)是由于不同前体蛋白异常折叠沉积于心肌细胞间质中导致的疾病[1-2],伴有心功能受损及心电传导异常。临床常见病理类型为免疫球蛋白轻链型CA(light chain CA,AL-CA)和甲状腺素转运蛋白相关CA(transthyretin-related CA,ATTR-CA),前者多为肿瘤和感染等导致的多脏器淀粉样变(其中包括心脏),常伴有血轻链蛋白升高;后者是由于肝脏正常合成的甲状腺素转运蛋白解离成单体并错误折叠后沉积于心肌细胞间质所导致的浸润性病变,根据形成原因不同,可分为家族性突变型甲状腺素转运蛋白淀粉样变(mutated transthyretin amyloidosis,ATTRm)和老年性野生型甲状腺素转运蛋白淀粉样变(wild-type transthyretin amyloidosis,ATTRwt)[3]。AL-CA和ATTR-CA患者血清标志物、治疗方法和预后存在很大差异。AL预后极差,未经治疗的患者中位生存期不超过6个月,主要治疗方法为化疗;甲状腺素转运蛋白淀粉样变(transthyretin amyloidosis,ATTR)累及心脏相对较多,ATTRwt CA在老年人中的发病率为20%~30%,中位生存期为43~75个月[4],可采用药物和外科(肝移植)等方法治疗[5-6],阻断或延缓淀粉样物质的沉积。欧美国家从20世纪90年代开展对ATTR-CA诊断和治疗的研究,随着对ATTR-CA病理生理学认识的提高以及几种有效药物的问世,开创了一个令人兴奋的新时代。氯苯唑酸[7]与甲状腺素转运蛋白结合后可减少四聚体解离,显著降低全因死亡率和心血管相关住院率。2019年5月,氯苯唑酸成为美国食品和药物管理局批准的第一个专门针对ATTR-CA的药物。尽管这些疗法可防止疾病的进一步进展,但它们逆转表型的能力尚未得到很好的证实,因此早期诊断非常重要。鉴于不同类型CA的治疗和预后差距如此显著,早期诊断和鉴别CA及分型是临床迫切需要的。现对99mTc-焦膦酸盐(99mTc-pyrophosphate,99mTc-PYP)在CA分型诊断中的认识和进展进行综述。

1 CA的无创性诊断方法

临床使用的无创性诊断CA类型的方法包括心电图、超声心动图、心脏磁共振和核素显像等[8]。

CA的心电图常表现为心电图上的弥漫性低电压,不敏感(<30%)并随着疾病的进展而表现出来。因此,低电压具有特异性和预后性,但对早期识别无帮助[9]。“假心梗”, 即既往无心肌梗死或室壁运动异常的病理性Q波/QS波,是一种更敏感的心电图表现,存在于70%的CA患者中[9]。另外,还可见束支传导阻滞、电轴偏离异常、心房颤动和房室传导阻滞等,但无法对疾病进行定性和分型诊断。

超声心动图显示,淀粉样蛋白会导致心室增厚(左心室壁厚度≥12 mm)、左心房扩大和舒张功能障碍(减速时间过长、舒张早期二尖瓣血流峰值速度低或组织多普勒二尖瓣环运动速度低,以及舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值升高)[10-11]。其他发现包括瓣膜和房间隔增厚,整体纵向应变减低但心尖保留[12],以及减少二尖瓣环平面收缩偏移[13]。淀粉样蛋白的回声性可能导致心肌出现斑点状外观,尽管这种发现的特异性在谐波成像中较低。疾病初期,射血分数通常正常,这是因为虽然每搏输出量下降,但舒张末期容积也会伴随着下降,因此射血分数值得以保留。然而随着病程进展会出现血压下降。一种新的应变容积参数,即心肌收缩分数(MCF),MCF=LVSV/LVMV×100%(LVSV为左心室每搏输出量,LVMV为左心室心肌容积),MCF将心肌容积与每搏输出量联系起来,从而揭露出被射血分数保留所掩盖的心肌缩短异常[14]。事实上,无论在AL-CA[15]还是ATTR-CA[16]中,MCF的明显降低与死亡率的相关性都比射血分数更强,但超声心动图不能用于CA分型的诊断。

心脏磁共振可评估心脏功能和结构,心肌延迟强化(late gadolinium enhancement,LGE)成像可以诊断CA,左心室和左心房的LGE是CA的特征性改变,通常要早于超声心动图的特征图像,从心内膜下逐渐发展为透壁性LGE,有研究认为AL多表现为弥漫性心内膜下LGE,而ATTR中透壁LGE更多见[17]。T1定量成像是近年来发展起来的一种新技术, Fontana等[17]的研究发现ATTR患者的T1值明显高于肥厚型心肌病和正常对照组,但不如AL患者的高。心脏磁共振不能可靠地区分AL-CA和ATTR-CA。此外,心脏磁共振测量细胞外体积正在成为一种潜在的评估方法,用于跟踪CA随病情的进展和对治疗的反应。

2 CA的分型诊断

以前ATTR-CA的明确诊断通常需用刚果红进行心内膜心肌活检染色阳性,并通过免疫组织化学或质谱法对ATTR进行确认测试。心内膜心肌活检具有高度的敏感性和特异性(每种都接近100%),被认为是诊断的金标准。然而,鉴于其侵入性,只有在明显怀疑CA时才进行活检。此外病理结果的解读需特定的专业知识。因此诊断常被大大延迟。最近核素显像作为一种非侵入性诊断方法出现,在排除了单克隆免疫球蛋白血症的情况下,对诊断ATTR-CA的敏感性为92%,特异性为95%[18-20]。美国使用放射性示踪剂99mTc-PYP,其他国家多使用99mTc-双羟基双膦酸盐(dicarboxypropane diphosphonate,DPD)或99mTc-羟亚甲二膦酸盐(hydroxymethylene diphosphonate,HMDP),这三种示踪剂在CA分型诊断中的敏感性和特异性基本一致,各个国家使用不同示踪剂的主要原因与每个国家法律批准使用的放射性示踪剂许可有关。

心脏影像学提示CA结合心外组织中免疫球蛋白轻链淀粉样蛋白的活检病理诊断,通常足以确定AL-CA诊断,脂肪垫活检的敏感性最多为80%[21-22],因此,当临床高度怀疑但脂肪垫活检为阴性时,应考虑进行心内膜心肌活检或受累器官的活检。实验室测试必须包括血清和尿蛋白免疫固定电泳以及Kappa和Lambda血清游离轻链。综合所有这些检测,对于诊断单克隆浆细胞恶病质导致的AL-CA的敏感性为99%[23]。血清游离轻链、血和尿免疫固定电泳这三项检查均为阴性,可排除AL-CA,但阳性并不能确定是AL-CA,因为有20%~40%的ATTR-CA患者也存在单克隆免疫球蛋白血症。游离轻链由肾小球滤过排泄,肾功能不全会使其血清浓度和比值升高。合并单克隆免疫球蛋白血症或者由于肾功能不全导致血清游离轻链升高的ATTR-CA患者可能被误诊为AL-CA,进一步混淆了诊断[24-25]。这种情况下99mTc-PYP核素显像不足以诊断,需要活检。

由于ATTR-CA的特效治疗药物引入国内较晚,中国国家药品监督管理局于2020年10月批准氯苯唑酸软胶囊用于治疗ATTR-CA,且2019年中国才开展99mTc-PYP SPECT心脏淀粉样物质显像[26]。近几年,中国临床医师才对此病逐渐有所认识并重视,并于2021年4月发布了相关的专家共识[27]。目前已有的专家共识均认为99mTc-PYP SPECT心脏显像与血轻链蛋白检测联合使用时,诊断灵敏度和准确性高,诊断效能甚至可与心内膜心肌活检结果媲美,在ATTR-CA诊断与分型中发挥关键作用。

3 99mTc-PYP单光子显像在CA分型中的应用

99mTc标记的膦酸盐衍生物常用于骨显像,国外单光子发射计算机断层成像 (single photon emission computed tomography,SPECT)相关ATTR-CA分型研究所用的显像剂包括99mTc-PYP、99mTc-DPD或99mTc-HMDP;而中国广泛使用的骨显像剂为99mTc-亚甲基二磷酸盐(methylene diphosphonate,MDP),但国外学者认为99mTc-MDP对于CA诊断的灵敏度和特异性不如前面三者[28],具体原因不详。99mTc-PYP用于诊断ATTR时,注射后1~3 h获得胸部或全身平面图像以及SPECT断层图像,并使用两种方法之一解释其结果,评价方式包括视觉分析和半定量分析。Perugini视觉评级[28]与肋骨相比,对心肌中的放射性示踪剂摄取进行分级。肋骨摄取正常而心肌无摄取为0级,小于、等于和大于肋骨摄取的心肌摄取分别记为 1、2和3 级,2~3 级诊断为 ATTR-CA。半定量评分,在心脏(H)勾画圆形感兴趣区域与对侧肺(CL)镜像感兴趣区域进行比较,H/CL比值≥1.5也可诊断ATTR-CA[19]。

Perugini等[28]使用99mTc-DPD骨闪烁显像观察已超声证实为CA的患者,ATTR组(n=15)和AL组(n=10)的左心室质量和肾功能相当。用视觉评级方法评价心肌对示踪剂的摄取:0级,心脏摄取缺失和骨摄取正常;1级,轻度心脏摄取,低于骨摄取;2级,中度心脏摄取伴骨摄取减弱;3级,高度心脏摄取,无骨摄取。同时用心脏与全身(WB)感兴趣区域的摄取比值(H/WB)作为半定量评价指标。使用基因分型和免疫组织化学结果为参考标准,99mTc-DPD闪烁显像区分ATTR和AL的准确性为100%。值得关注的是,该研究中所有存在99mTc-DPD心脏摄取的ATTR患者又接受了99mTc-MDP闪烁扫描,其99mTc-MDP心肌视觉评级均为0级。因此,后续的CA的研究都无使用99mTc-MDP作为闪烁显像示踪剂的相关报道。

Bokhari等[19]使用99mTc-PYP,对45例受试者(12例AL、16例ATTRwt和17例ATTRm)进行平面和SPECT断层心脏成像。将注射示踪剂后1 h的心脏摄取示踪剂程度,通过Perugini视觉评级和在心脏区域绘制一个感兴趣区域并与CL进行本底校正,两种方式计算H/CL比值进行评价。ATTR-CA的受试者定量评分(H/CL)显著高于AL-CA队列(1.80±0.04 vs 1.21±0.04,P<0.000 1)。H/CL比值≥1.5与显著弥漫性心肌示踪剂摄取一致,将H/CL比值≥1.5作为截止值诊断ATTR-CA,具有97%的敏感性和100%的特异性,曲线下面积为0.992(P<0.000 1)。因此,H/CL比值≥1.5被作为定量诊断ATTR-CA的指标。

Gillmore等[24]分析了1 217例疑似CA患者的骨闪烁显像和生化检查结果,在核素骨显像中,使用的显像剂包括99mTc-DPD (n=877)、99mTc-PYP(n=199)或99mTc-HMDP(n=141),其中有857例经组织学证实为CA患者,而有360例最后证实患有非淀粉样变心肌病,用心肌摄取显像剂诊断ATTR-CA的敏感性>99%,特异性为86%,假阳性几乎都来源于AL-CA患者对示踪剂的摄取。骨显像中2级或3级心肌放射性示踪剂摄取结合血清或尿液中不存在单克隆蛋白的综合结果,对诊断心脏ATTR-CA具有100%的特异性和阳性预测值。骨闪烁显像能可靠地诊断ATTR-CA,而无需对没有单克隆免疫球蛋白血症的患者进行组织学检查。该研究提出了ATTR-CA的无创性诊断标准。目前国内外指南或专家共识都建议骨闪烁显像必须与血轻链蛋白实验室检测相结合。

随着ATTR-CA的特效治疗药物引入国内,中国在2019年开始开展99mTc-PYP SPECT CA显像。99mTc-PYP在CA诊断中的应用价值也得到了肯定[29-30]。任超等[30]回顾性分析2018年12月—2019年12月北京协和医院31例临床怀疑CA的患者资料,患者注射99mTc-PYP后在不同时间行平面显像[早期显像(注射后1 h)、延迟显像(注射后2~3 h)]和断层显像(注射后1 h)。以临床诊断为标准,分别采用视觉评级法(≥2级为阳性)和半定量法(H/CL比值≥1.5诊断为阳性),分析99mTc-PYP不同采集方法获得的CA及非CA患者的影像学特点。根据临床诊断,有15例CA患者(ATTR型5例,AL型10例),16例非CA患者。5例ATTR-CA患者双时相显像和SPECT/CT显像均为阳性;10例AL-CA患者中3例早期显像阳性,延迟显像和SPECT/CT显像阴性;16例非CA患者双时相显像和SPECT/CT显像均为阴性。延迟期平面显像和断层显像灵敏度均为5/5,特异性均为10/10,阳性预测值为5/5,阴性预测值均为10/10,准确性均为15/15。ATTR-CA组与AL-CA组早期显像的H/CL比值(2.11±0.24 vs 1.31±0.07)与延迟显像的H/CL比值(2.02±0.19 vs 1.30±0.05)相比,差异均有统计学意义(均P<0.01)。早期平面显像对CA分型存在误诊现象,延迟期平面显像和断层显像结果一致性好,可准确地诊断ATTR-CA。

随着骨闪烁显像在CA诊断中应用的进展,对图像的解读也有了更深入的认识。早期平面显像无论以视觉评级还是H/CL比值≥1.5为阳性标准,都会出现较高的假阳性结果[30-32],因此越来越多的研究建议进行断层显像和延迟显像,以提高诊断的准确性。也有研究[33]提出以胸骨上段示踪剂的摄取程度作为视觉评级的参考标准取代以肋骨的摄取作为对照,在与金标准的比较中取得了很好的诊断效果。这种99mTc-PYP平面图像的解读,在无可用或可行的断层扫描成像的情况下,仅3 h的一次成像(平面和SPECT/CT)就足以检测ATTR-CA,并且患者的接受度较高。因此,中华医学会核医学分会心脏学组及国家核医学专业质控中心基于国内外ATTR-CA99mTc-PYP SPECT显像经验、共识和研究进展,制定了符合中国国情、适合临床推广的99mTc-PYP单光子显像诊断ATTR-CA的技术操作规范[34],以达到提高中国诊治ATTR-CA整体水平的目标。

除了Perugini视觉评级和半定量H/CL比值以外,国内外研究者也开始尝试使用定量方法测定心肌标准化摄取值(standard uptake value,SUV)的方式评价ATTR-CA心脏淀粉负荷程度。Ren等[35]用99mTc-PYP定量SPECT评估CA,先进行体模研究以确定图像转换因子和部分体积校正因子以恢复心肌中99mTc-PYP活性浓度以计算SUV,比较各组(ATTR-CA、AL-CA及其他)和不同Perugini视觉评级类别(0~3级)中心肌SUV最大值,研究结果显示可用99mTc-PYP定量SPECT评估ATTR-CA心脏淀粉负荷程度。Avalon等[36]也用99mTc-PYP定量SPECT/CT评估心肌SUV与Perugini视觉评级等级、H/CL比值、心脏磁共振和超声心动图数据的相关性,结果显示SUV可用于定量诊断和评价ATTR-CA的淀粉负荷程度,并且与心脏磁共振显著相关。

过去的十年中,ATTR-CA和AL-CA的诊断、预后和管理水平在中国都得到显著提高,但仍处于起步阶段,今后有关预后和治疗效果评价方面也将会有更深入的研究。CA,尤其是 ATTRwt-CA,是射血分数保留性心力衰竭的重要病因。由于尽早开始治疗最有效,因此及时准确的诊断至关重要。幸运的是,现可在不进行活检的情况下用99mTc-PYP SPECT显像诊断ATTR-CA。提高临床医生对CA的认识,熟悉各种检查方法和诊断流程,有利于ATTR-CA的早期诊断和治疗。

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