钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对糖尿病视网膜病变的保护作用及其潜在机制研究进展△

刘 越 贺梦霞 赵翰鹏 黄晓峰 郭 泰 孟倩丽 崔 颖

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，超过 1/3的糖尿病患者合并DR，是世界范围内青壮年劳动人群首要的致盲眼病[1]。多项流行病学调查显示，高血糖、高血压、肥胖和胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)患者DR发生发展的独立危险因素[2-3]。尽管视网膜激光光凝术、抗血管内皮生长因子(VEGF)和玻璃体切割术等治疗手段不断发展，然而，这些控制中晚期视网膜微血管病变的治疗措施并不能逆转DR患者视功能的损伤，糖尿病患者在出现眼底微血管损伤之前，视网膜已出现病理改变[4]。因此，积极控制血糖、血压、肥胖等全身高危因素将有利于减缓DR进展，尤其是在糖尿病早期即进行药物干预。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)是一种新型的口服降糖药，具有不依赖胰岛素的降糖、减重、降血压等作用。多项研究指出，SGLT2i具有心脏和肾脏保护作用[5-9]。最新研究表明，SGLT2i可有效延缓DR发展[10-12]，因此，本文就SGLT2i对DR保护作用的研究进展进行综述。

1 SGLT2i的药理作用

SGLT2i是一种选择性钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂，主要通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)，减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄从而发挥降糖作用[13]，除具有不依赖胰岛素的降糖、减重、降血压作用外，SGLT2i还通过改善胰岛素抵抗、改善血脂异常、抗炎和抗氧化等发挥对糖尿病患者心脏和肾脏保护作用；多项临床研究表明，SGLT2i能够有效减少T2DM患者心血管事件的发生并降低糖尿病肾病恶化的风险[14-16]。无论是否患有糖尿病，在心力衰竭和射血分数降低的患者中，服用SGLT2i(达格列净)均能够遏制心力衰竭恶化，降低心血管原因的死亡和住院风险[17]。美国糖尿病协会(ADA)2022年发布的《糖尿病诊疗标准》推荐降糖药物SGLT2i作为T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病或高危因素、心力衰竭和(或)慢性肾病患者的初始治疗药物[18]。欧洲心脏病协会将SGLT2i列为心衰核心治疗药物[19]。最新临床研究表明，SGLT2i能减缓T2DM患者DR的进展[11,20-21]。

2 SGLT2i对视网膜保护的临床研究

近年来，一系列探讨SGLT2i对DR保护作用的临床研究相继揭晓[10-12,22-24]。韩国学者通过回顾性研究分析了使用不同降糖药的T2DM患者DR进展情况，SGLT2i干预组(21例)较磺脲类药物组(71例)DR进展风险降低(14%vs.44%，P=0.014)。有研究通过倾向性评分匹配年龄、DM持续时间、初始DR分级和糖化血红蛋白(HbA1c)水平后，SGLT2i显著降低DR进展风险；另外，根据血糖控制状态(基于HbA1c数据)和初始DR分级匹配患者后，SGLT2i仍然对DR有保护作用；HbA1c水平在各组之间没有差异，影响DR进展的玻璃体内抗VEGF药物注射的数量在各组之间没有差异[11]；这表明，SGLT2i对DR进展的保护作用独立于降糖作用。一项前瞻性、单中心、安慰剂对照、双盲、随机交叉IIIb期研究证明，与安慰剂组相比，达格列净能有效降低T2DM患者血糖，降低视网膜毛细血管的过度灌注，有助于减缓DR的进展[12]。Mieno等[10]进行了一项回顾性研究，纳入行玻璃体切割术后发生糖尿病性黄斑水肿(DME)且持续超过6个月，予以SGLT2i治疗的患者5例10眼，收集患者基线及治疗后3个月、6个月和12个月时的视力(VA)和中心视网膜厚度(CRT)，结果发现，患者CRT从500.5 μm显著降低至410.0 μm (P<0.01)、378.0 μm (P<0.01)和 339.0 μm (P<0.01)，VA (logMAR)从0.35提高到0.15 (P=0.038)、0.20(P=0.157)和0.20(P=0.096)，该结果表明，SGLT2i有利于提高PPV术后慢性DME患者的VA，减轻DME。日本学者报道了慢性DME患者经过包括类固醇注射和激光光凝术在内的多模式治疗后，DME仍持续存在，给予SLGT2i治疗后(患者未行抗VEGF治疗)患者DME显著改善，且这一作用持续了6～30个月[22]。一项关于光学相干断层扫描血管成像(OCTA)的前瞻性研究表明， SGLT2i可能有助于预防DR的发展[23]。然而2021年发表的一篇Meta分析评估了SGLT2i对T2DM相关眼病和DR的影响，该分析最终纳入了9项研究，涉及39 982例患者，平均随访时间为2.8年，共1414例T2DM相关眼病，其中DR患者624例，SGLT2i与T2DM相关眼病风险(RR=0.97,95%CI0.85～1.11)和DR风险(RR=0.98,95%CI0.84～1.16)无关，尽管无统计学意义，但仍然提示SGLT2i对T2DM患者眼病具有抑制作用[24]；此外，该Meta分析存在一定局限性，纳入的研究偏少，研究对象无血糖控制情况，无糖尿病相关眼病严重程度及分类。因此，未来仍然需要大量前瞻性的研究来探索SGLT2i在DR中的具体作用。

3 SGLT2i对视网膜保护的基础研究

SGLT2i在动物模型和细胞模型中均被证明具有延缓DR进展的作用。Hanaguri等[25]通过建立T2DMdb/db小鼠模型研究SGLT2i(托格列净)对T2DM小鼠视网膜血流调节异常、神经-视网膜功能障碍和神经血管耦合受损的影响，结果显示，长期使用托格列净控制血糖可显著抑制视网膜胶质细胞激活和VEGF表达，改善视网膜血流和神经视网膜功能障碍。日本学者研究了SGLT2i(依格列净)对自发性糖尿病(SDT)大鼠的视网膜病变、肾病和神经病变等糖尿病大鼠微血管并发症进展的影响，实验组给予雄性SDT大鼠依格列净12周，结果发现，与糖尿病组相比，依格列净可降低SDT大鼠HbA1c水平，降低视网膜电图的振荡电位，减少视网膜外核层的紊乱，同时抑制白内障形成，增加运动神经传导速度，降低肾小球硬化的严重程度，因此，依格列净可有效改善糖尿病大鼠微血管并发症的进展[26]。有研究发现，SGLT2i(恩格列净)能够显著降低链脲佐菌素诱导的模型小鼠的血糖水平，并证实，恩格列净可改善1型糖尿病模型小鼠的DR、糖尿病神经病变(DPN)的进展，并减轻全身氧化应激[27]。Matthews等[17]通过建立糖尿病小鼠模型发现，SGLT2在Akimba小鼠的视网膜神经节细胞中表达；早期给予恩格列净后，糖尿病小鼠体重减轻、多饮减少，空腹血糖水平降低，肾体重比降低；玻璃体中白蛋白染色降低，视网膜毛细血管渗漏显著减少，视网膜中VEGF的表达显著减少，为玻璃体内注射SGLT2i提供了一定的理论依据。以上研究表明，SGLT2i不仅对糖尿病模型动物的视网膜神经病变有明确的保护作用，还对微血管并发症有保护作用，因此探讨SGLT2i对DR的具体作用机制成为研究焦点。

4 SGLT2i对DR保护作用的潜在机制

4.1 SGLT2i通过控制全身危险因素间接发挥视网膜保护作用SGLT2i的降糖机制为抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收，可使葡萄糖从尿液排泄，从而发挥降糖作用；而降血压机制可能是SGLT2i使尿钠排泄增加30%～60%，与葡萄糖排泄引起的渗透性利尿有关，或与促进排尿时对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用有关。SGLT2i可能降低交感神经血管收缩张力和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性[28]，抑制交感神经系统的过度激活，防止视网膜外层神经元的损伤[29]，从而起到对DR早期视网膜神经病变的保护作用。

4.2 SGLT2i对视网膜微血管的保护作用高血糖会损害血管内皮细胞功能，导致微血管并发症的发生。血管内皮细胞功能障碍涉及黏附分子、趋化因子、白细胞增殖、血小板活化和血管平滑肌细胞增殖和迁移。SGLT2i清除视网膜微循环中的过量葡萄糖，从而降低糖毒性、氧化应激、低级别炎症，并恢复胰岛素信号转导。通过预防持续糖诱导的血管功能障碍和内皮细胞功能障碍，从而改善微血管病变[30]。糖尿病微血管病变可以通过血糖控制以外的机制来预防，由于视网膜周细胞中葡萄糖过度积累而导致的山梨醇蓄积和蛋白激酶C (PKC)激活会抑制Na+-K+-ATP酶，导致Na+增加，致使细胞肿胀，过量的葡萄糖和Na+通过SGLT2进入视网膜周细胞是DR的上游触发因素[31]；SGLT2i可能通过对视网膜周细胞的直接作用来保护视网膜。

4.3 SGLT2i通过抗炎对DR的保护作用SGLT2i具有抗炎作用，缓解DR进展。炎症在DR发生发展中具有关键作用。在高血糖刺激下，通过氧化应激、晚期糖基化终末产物堆积等途径，激活胶质细胞释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6等炎症因子，破坏血-视网膜屏障结构的完整性，促进视网膜神经元的凋亡和新生血管的生成，导致血管渗漏和DME，加剧DR的进展。恩格列净通过抑制肝脏和脂肪组织的巨噬细胞M1极化，减少血浆TNF-α的水平，从而减轻肥胖引起的慢性炎症和胰岛素抵抗[32]。SGLT2i(卡格列净)通过腺嘌呤核糖核苷酸激活的蛋白激酶依赖性和非依赖性机制抑制血管内皮细胞中IL-1β刺激的细胞因子和趋化因子分泌[33]。在糖尿病肾病中的研究显示，SGLT2i能通过抑制 CD68 巨噬细胞的积累，以及核因子κB(NF-κB)的 p65亚基、Toll 样受体4、单核细胞趋化蛋白和骨桥蛋白的表达来抑制炎症反应[34]；达格列净以浓度依赖方式逆转了高血糖增加的丙二醛、超氧化物歧化酶、细胞间黏附分子1、高迁移率族蛋白 B1(HMGB1)、晚期糖基化终产物受体(RAGE)和NF-κB的mRNA和蛋白质表达，达格列净能通过抑制HMGB1-RAGE-NF-κB信号通路显著降低炎症标志物水平，延缓糖尿病肾病的进展[35]；DR与糖尿病肾病有类似的发病机制，推测SGLT2i的抗炎作用能够有效缓解DR的进展，需进一步探明其靶点及作用机制。

5 前景和展望

综上所述，SGLT2i通过控制血糖、血压、体重等DR发生的高危因素从而减缓DR的进展，并对DR具有直接保护作用。虽然DR的发病机制尚不甚明确，但保护视网膜神经-血管单元、抗炎及抗氧化仍然是治疗DR的重要环节，因此，探明SGLT2i在DR中的具体作用机制将有助于对DR患者进行针对性的系统用药以及在改善患者全身状况的同时保护视网膜。因此，SGLT2i对于改善DR具有巨大的临床应用潜能，相信随着研究的不断深入，SGLT2i改善DR的机制将会越来越明确，这为DR的早期干预提供了有力的依据。