ICI治疗胃肠道肿瘤疗效预测标志物的研究进展

胡杭琦，方明治，李 敏★

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210012 ；2.南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210012）

近年来，肿瘤发病率和相关死亡率在全世界范围内均呈上升趋势，胃肠道恶性肿瘤已成为全球第三大常见的恶性肿瘤[1]。现有的手术切除及放化疗等治疗方法对于晚期胃肠道肿瘤的治疗效果欠佳。有研究表明，错配修复缺陷(mismatch-repair deficiency，dMMR) 结直肠癌，也称高度微卫星不稳 定 性(microsatellite instability high，MSI-H) 结 直肠 癌(colorectal cancer，CRC) 以 及MSI 型 和 EB 病毒(Epstein Barr Virus，EBV) 相 关 型 胃 癌(gastric cancer，GC) 对 ICI 具有较好的免疫应答率[2-3]，但是大多数消化道恶性肿瘤患者对 ICI 治疗的反应并不理想。所以寻找预测ICI 疗效的生物标志物、筛选出合适的目标获益人群至关重要，本文将对 ICI 治疗胃肠道肿瘤疗效预测生物标志物的研究进展进行综述。

1 ICI 作用机制

免疫检查点是指在免疫细胞上的一些抑制性信号通路，通常以配体- 受体的形式存在。它可通过调节免疫反应的持续时间及作用强度，减少或规避免疫应答过程中机体自身组织的损伤。肿瘤细胞过量表达与免疫检查点相结合的配体可过度激活免疫检查点的抑制功能，阻止肿瘤表面抗原呈递至T 细胞，诱导T 细胞“休眠”而发生免疫逃逸。免疫检查点抑制剂就是通过阻断免疫检查点的配体受体结合进而唤醒T 淋巴细胞，阻止免疫逃逸的发生。

2 疗效预测标志物

2.1 程序性死亡分子1/程序性死亡分子配体1

程序性死亡分子 1(programmed cell death protein 1，PD-1) 主要表达于激活的T 细胞表面，通过抑制T细胞的过度激活来抑制机体的免疫应答。肿瘤细胞上过量表达的程序性死亡分子配体 1（programmed cell death legend 1，PD-L1）能与T 细胞表面的PD-1 结合，诱导T 细胞失活。PD-1/PD-L1 抑制剂则可通过阻断受体配体结合，重新激活T 细胞，阻止免疫逃逸的发生，以起到抗肿瘤的作用[4-5]。

目前在结直肠癌的治疗中，用PD-L1 的表达来预测ICI 的疗效存在争议。Droeser RA 等[6]的研究纳入了1491 例组织切片，包括正常结肠黏膜组织和CRC 组织，研究结果显示在37% 的错配修复基因正常 型(mismatch-repair proficiency，pMMR)CRC 标 本和29%的dMMR CRC 标本中观察到PD-L1 的强表达。有研究指出，PD-L1 的表达与pMMR CRC 总生存期(overall survival，OS) 的改善有一定的相关性。而在Berntsson J 等[7]的研究中，对557 例CRC 病例的组织切片进行了免疫组化研究，结果表明PD-L1 仅在单一变量分析中表现为高表达，且仅在右半结肠肿瘤中表现出了与OS 延长的相关性，PD-L1 高表达并不能预测CRC 预后及疗效。Kong P 等[8]认为，不同区域的PD-L1 表达对CRC 中的无病生存期(disease-free survival，DFS) 有不同的影响，并且在肿瘤浸润淋巴细 胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL) 中PD-L1的高表达与CRC 患者的DFS 延长有显著相关性。PD-L1 在特定区域( 例如TIL PD-L1) 的表达可能是CRC 患者接受ICI 治疗有效性的潜在预测指标。

2.2 dMMR/MSI-H

微 卫 星(microsatellite，MS) 是 由2 ～6 个 核 苷酸的串联重复片段构成的存在于基因组中的简单重复序列，错配修复(mismatch repair，MMR) 系统的主要功能是纠正DNA 双螺旋上错配的碱基对，维护DNA完整结构。Mandal R 等[9]开展的实验和临床证据表明，在dMMR 肿瘤患者和小鼠中，MSI 的程度和由此产生的突变负荷(tumor mutation burden,TMB) 在一定程度上是对抗PD-1 治疗反应的基础，其应答的程度与TMB 的积累呈高度正相关。MSI-H 型胃癌是胃癌的四种分子亚型之一。Zhang Q[10]及Wang L[11]的研究表明，约37.3% 的MSI-H 型胃癌病例在肿瘤细胞和TIC 中有PD-L1 表达。PD-L1 在肿瘤细胞中阳性表达率为17.3%，在TIC 中阳性表达率为34.5%。上述研究表明了在胃癌中dMMR 表型的患者PD-L1 表达率较高，dMMR 状态同样是ICI 治疗胃癌的疗效预测标志物。

2.3 肿瘤突变负荷

肿瘤突变负荷(TMB) 是指肿瘤基因组编码区中基因突变的总数，TMB 值越高意味着突变的基因越多，越容易被免疫系统识别。Wu HX 等[12]分析了6035例患者的20 种癌症类型，采用Kaplan-Meier 方法评估TMB 对OS 的影响。分析结果显示，在这20 种癌症中，有14 种癌症的TMB 对OS 有显著影响。其中结肠腺癌的高TMB 与劣势生存期密切相关，而在胃腺癌中高TMB 患者的预后要优于低TMB 患者。TMB可能是ICI 治疗中一个重要的生物标志物，但不同癌种如何确定相关TMB 临界点仍需进一步研究。

2.4 人类白细胞抗原

MSI 肿瘤的免疫原性可能与肿瘤细胞突变产生的新抗原相关。由体细胞突变产生的肿瘤特异性抗原，即新抗原，可以影响患者对免疫治疗的反应。新抗原以I 类人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分子的形式存在于肿瘤细胞表面，并具有激活T 细胞的能力。在Zhou J[13]的研究中，其选择了32 例胃癌患者作为研究对象，检测癌体突变并预测新的抗原，不同患者之间的体细胞突变提示患者间存在较高的异质性。该研究共发现6 个基因为反复突变的驱动基因，可结合高频率的HLA 等位基因，来自6 个重复突变基因的几种新抗原有可能是进一步免疫治疗的潜在靶点。

2.5 POLE/POLD1 突变

POLE/POLD1 基因存在于真核细胞中，控制着修复性DNA 聚合酶的合成，可在DNA 复制过程中修复和校正DNA 损伤。Buchanan DD 等[14]分析了具有POLE/POLD1 突变的CRC 家庭，预估了男性和女性在70 岁以下的CRC 患病风险，男性和女性POLE 突变携带者分别为28% 和21%，男性和女性POLD1 突变携带者分别为90% 和82%。Domingo 等[15]分析了6517 例CRC 患者的临床资料，发现其中66 例患者具有POLE 突变，且均为微卫星稳定型(microsatellite stability，MSS)。该发现提示POLE/POLD1 突变或将成为ICI 治疗MSS 型CRC 潜在的疗效标志物。

2.6 EBV

肿瘤基因组图谱(TCGA) 团队于2014 年提出了胃癌的四种分子亚型，EBV 感染型胃癌是其中之一，约占胃癌的9% ，其中PD-1/PD-L1 高表达多见于EBV 感染型胃癌和 MSI 型胃癌患者。De Rosa S 等[16]的研究表明，在EBV 阳性的胃癌患者中, PD-L1 表达率较高。EBV 阳性的肿瘤有更高的免疫细胞浸润率及更高的PD-L1 表达率，EBV 感染型胃癌患者的EB病毒载量与PD-L1 的表达呈正相关，且高病毒载量的患者拥有较低的疾病特异性生存率。以上研究提示了EB 病毒阳性及EB 病毒载量可能是ICI 治疗胃癌疗效的潜在预测标志物。

3 结语

综上所述，ICI 在胃肠道肿瘤的治疗中取得了初步的成效，但绝大多数消化道恶性肿瘤患者对ICI 并未产生良好的免疫应答，甚至可出现危及生命的免疫相关不良反应，这限制了其在临床上的广泛应用。新兴的标志物均有相关数据证实可能在ICI 治疗中具有重要意义，但由于检测标准、手段及癌种的不同，可精准预测及量化评估的生物标志物仍未确定，是否可以从中寻找相关的标志物来预测ICI 的疗效，均需要大量的临床试验来进一步证实。