慢性疼痛转化研究的困境与挑战

陈 军(空军军医大学唐都医院疼痛生物医学研究所，全军脑应激与行为重点实验室，陕西 西安 710038)

在新型冠状病毒肺炎疫情全球大流行之前，全球疾病负担研究显示慢性疼痛在非死亡全因健康损害高危因素中居首位[1-3]。用疾病所致伤残引起的“失能生活年数”来衡量全球或某个国家的疾病负担的数据显示，1990—2010年，慢性疼痛问题严重性初现，如慢性腰痛成为25个首要失能病因中的首位，其次还有慢性颈痛、偏头痛、肌肉骨骼疼痛、骨关节炎、糖尿病关联的慢性外周神经病变、酒精成瘾、焦虑症、抑郁症和帕金森病等伴随的慢性疼痛问题都是失能的主要问题[1]。随着全球人口老龄化的日益突出，慢性肌肉骨骼关节痛，神经、血管和精神因素的疼痛等问题均随着年龄增长而日益加重[2-3]。我国尚无完整的慢性疼痛流行病学统计资料，据美国官方统计数据显示，有1.26亿成年人在过去3个月内有某种程度的疼痛，其中2 500多万人有持续而严重的慢性疼痛(每天伴有疼痛)[4]。而其中50%～60%的慢性疼痛患者因为疼痛难忍而误用和滥用阿片类药物，结果导致数百万人患成瘾疾病，每年有数万人死于阿片类药物超量，因孕妇吸毒造成的新生儿戒断综合征已影响到10%的儿童，因此美国于2017年10月26日正式宣布阿片类药物成瘾流行已成为美国国家公共卫生系统的危机[5-9]。

2004年10月11日，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)和国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain，IASP)联合发出公告：“慢性疼痛本身是疾病，是严重的健康问题，解除痛苦是人的基本权力。”2007年7月16日，我国卫生主管部门原国家卫生部修改《医疗机构诊疗科目名录》(卫医发〔1994〕第27号)，增加“疼痛科”(卫医发〔2007〕第227号)[10]。2012年，空军军医大学在国内率先获国务院学位办批准自主设立疼痛医学交叉学科博士授权点。虽然在过去几十年的时间里疼痛研究取得过一些基础研究进展，如2021年诺贝尔生理学或医学奖授予了戴维·朱利叶斯和雅顿·帕塔普蒂安，以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面的贡献，但这些成果还远远解决不了慢性疼痛的治疗问题。新兴交叉的疼痛医学学科的根本目标是针对慢性疼痛的复杂疾病属性，用现代方法和技术从多个层次和多个侧面去系统地研究慢性疼痛的病因、发病机制、病理生理机制、病程特点、发展与转归，最终用于诊断和治疗。作为疼痛医学学科发展的探索者和亲历者，笔者回顾了国际上慢性疼痛转化研究的艰难发展历程和当前的困境，提出疼痛医学发展的机遇和挑战，为推动新时代我国疼痛医学的发展出谋献策。

1 慢性疼痛临床治疗的困境

1.1 “第五生命体征”的提出与美国阿片类药物危机

面对慢性疼痛的严重问题[1-4]，1996年11月11日，美国疼痛学会提出“第五生命体征倡议”，认为如果把疼痛作为生命体征来测评，那么疼痛问题就会在急性期得到及时妥善处理而不会发展为慢性化，因为生命体征是不会被忽视的[11-12]。1998年11月12日，美国退伍军人事务部健康管理部门(Veterans Health Administration, VHA)针对军队普遍存在的疼痛问题发布了“国家疼痛管理行动计划”，提出疼痛应该得到优先治疗[11]。2000年，VHA出版了《疼痛-第五生命体征工具包》，为门诊病房每日筛查、评估和记录疼痛，确保疼痛患者得到及时监测、评估和适当镇痛处理提供测评工具。2009年，VHA发布53号令，为在全美军队医疗机构中实施疼痛监测和治疗提供了指南性文件[12]。随后，美国民间医疗机构也开始广泛采纳此项倡议，经过10年左右的推广和试用，发现临床上虽然可以做到测评疼痛，但是因为没有新的有效的非阿片类药物和其他治疗手段，慢性疼痛患者的生活质量不但没有提高，反而出现阿片类药物滥用问题，学界开始出现争议和意见分歧，要求停止“第五生命体征倡议”[13-16]。一方面由于慢性疼痛患者对阿片类药物的依赖日益增多，另一方面美国政府和各州对毒麻药物的监管不力，美国阿片类药物处方从2000年的1.64亿剂急速上升到2010年的2.34亿剂，开阿片类药物的急门诊患者在2004—2010年间也迅速增至150%～200%[5]。更为严重的是因药物过量致死的患者从2010年开始直线上升[5]。在此期间，美军在阿富汗和中东战场也碰到一个大麻烦，就是发现在战术性战伤救治(tactical combat casualty care，TCCC)过程中，后送伤病员出现超出预期的大量因超量使用阿片类药物镇痛死亡的问题，经过研究紧急将TCCC指南修改为“战术性战伤救治三项选择镇痛方案”，即在伴有失血性休克和呼吸抑制的中重度疼痛的伤病员中严禁使用阿片类药物，用静注、肌注或骨髓穿刺注射氯胺酮来代替该类药物[17]。为了应对如此糟糕的状况，美国政府于2017年10月26日正式对外宣布国家进入紧急状况，以应对阿片类药物成瘾大流行对国家公共卫生系统的危害[6-9]。2018年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)启动包括司法、社会、医疗和研究全方位支持的“助推消灭长时成瘾”行动计划(Helping to End Addiction Long Term, HEAL)[8]。NIH的HEAL行动计划启动后，仅2019财年就从政府和民间组织筹集9.45亿美元支持41个州的375个研究项目，打响了“消灭成瘾”大战。

从美国阿片类药物危机来看，阿片类药物滥用是“标”，而慢性疼痛问题是“本”，所以要想真正消除阿片类药物成瘾问题必须先解决慢性疼痛治疗问题。不幸的是，科学家从1960年代初发现吗啡可以作用于中枢神经系统而起镇痛作用，到1970—1990年代陆续发现中枢有几十种内源性阿片肽及其受体，但花费了半个世纪得出的结论是阿片类药物的镇痛作用和成瘾、呼吸抑制以及便秘等副作用均通过阿片mu受体，从分子药理学机制上还难以开发出非成瘾的阿片类药物[18]。而美国疼痛学会因为要为阿片类药物危机负主责而被解散，至此IASP失去了一个最重要的分会，美国也失去了惟一一个研究疼痛的学术组织，谁去解决疼痛问题呢？

1.2 环氧合酶(cyclooxygenase，COX)2抑制剂的兴与衰

传统非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类常用的消炎止痛药，其机制是通过抑制COX阻断从花生四烯酸向介导炎症和疼痛的前列腺素生物合成，普遍用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和血栓等。但NSAIDs类药物有个很大的毒副作用，即阻断合成介导保护消化道黏膜和血小板凝血功能的前列腺素，因此长期服用可以导致消化道溃疡、出血和心肾损害等，显然这类药物适合控制急性炎性疼痛但不适合控制慢性疼痛[19]。1990年代初期，科学家鉴定出两类COX基因及其蛋白产物：COX1基因编码结构酶，参与合成胃肠道保护和血小板凝血功能等前列腺素，而COX2是诱生酶，通常情况下表达很低，但在炎症、疼痛等情况下较特异地表达在炎症部位如风湿关节组织，提示其可能特异地催化合成介导炎症和疼痛的前列腺素，这为开发出胃肠道毒副作用小的新药提供了实验依据[19]。1999年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)分别批准PFIZER和MERCK推出的COX2选择性抑制剂塞来昔布(Celecoxib，商品名CELEBREX®，中国大陆上市商品名：西乐葆®)和罗非昔布(Rofecoxib，商品名VIOXX®)用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等疾病[20-21]。初期临床试验重点观察的主要指标是该类药物对胃肠道的毒副作用，分别叫Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study(CLASS)研究项目和Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study(VIGOR)研究项目，观察结果均显示两种COX2选择性抑制剂对胃肠道黏膜的损伤较非选择性COX抑制剂NSAIDs类药物小，镇痛药效大概一致[19-21]。但是，2001年来自美国克利夫兰诊所心血管医学科的一项回顾性荟萃分析研究首次发现，VIGOR和CLASS两个研究项目的患者在服用Rofecoxib(50 mg/d，n=4 047；对照组萘普生1 000 mg/d，n=4 029)和Celecoxib(800 mg/d，n=3 987；对照组布洛芬2 400 mg/d，n=1 996或双氯芬150 mg/d，n=1 985)后心肌梗死事件发生率均较对照组高[22]。在11个月的随访中，Rofecoxib累计心血管事件随给药时间延长显著增多，较萘普生的相对危险度高达2.38(95%CI：1.39～4.00；P=0.002)。2000年，MERCK又向FDA申请另一个适应证，用于预防腺瘤性息肉的临床试验，结果18个月的随访结果显示Rofecoxib(25 mg/d)的血栓源性心血管事件仍比安慰组高出5倍[23-25]。2004年9月30日，MERCK主动要求撤回ROFECOXIB在全球销售。Rofecoxib于1999年5月被FDA批准上市，1999—2001年其处方在NSAIDs类药物中的占有率就从38%上升到65%，2003年销售额达25亿美元，占公司税收的11%，下架后股票骤然跌落27%，损失250亿美元[24]。2004年12月17日美国FDA叫停PFIZER主持的Celecoxib的全部临床试验，因为在平均33个月的随访中发现，400 mg/d造成的心血管事件比安慰剂高出3.4倍，比200 mg/d要高出2.5倍(FDA News & Events，2004)。之后，COX2抑制剂的安全性遭到普遍质疑，基本退出用于慢性疼痛的日常管理，这类药物的失败对国际上镇痛新药的研发产生了极大的负面影响，药企纷纷退出，再加上近10年美国的阿片类药物危机，使疼痛转化研究雪上加霜，一蹶不振。

1.3 针刺镇痛之困

针刺镇痛是我国古代医学的瑰宝，一方面因其对身体侵袭和伤害较小，副作用少，而且性价比高，至今仍在世界范围内被广泛应用[26-28]；但另一方面，由于以下四个原因，其临床疗效一直被广泛质疑：一是针刺镇痛的反应时间较长，一般平均需要持续治疗5周以上才能有显著效果[29]；二是针刺工具、针法、经络穴位、参数、疗程和适应证不统一，荟萃分析得出的结论分歧很大；三是缺乏高质量的符合循证医学设计原则和方法的临床试验；四是慢性疼痛病因复杂、症状表象主要靠主观评估指标而没有客观指标来代替[30]。ERNST等[30]通过11个数据库对2000—2009年发表的多种语言的针刺镇痛临床研究的综述进行回顾，在57个符合准入标准的临床研究中，患者涉及纤维肌痛、癌性疼痛、术后疼痛、神经病理性疼痛、头痛、内脏疼痛和肌肉骨骼关节痛等，但只有4个研究方法较可靠，而且只有颈痛的疗效有临床意义。在近10年来的临床试验荟萃分析数据中，针刺疗法对慢性疼痛，如纤维肌痛[31]、慢性癌性疼痛[32-33]、慢性术后和创伤后疼痛[34-35]、慢性神经病理性疼痛[36]、慢性内脏疼痛[37-38]和慢性肌肉骨骼关节疼痛等[39-41]的疗效差异较大，具体表现在用同一种针刺方法和评估方法(0～100视觉模拟量表、0～10数字打分法等)针对同一种疼痛得出的结论相差很大，效果迥异，所以还不能确定针刺疗法在慢性疼痛治疗中的最佳痛病(适应证)是什么,怎么治,如何制定针刺镇痛的行业标准。

1.4 神经病理性疼痛治疗乏术

神经病理性疼痛是临床上诊断比较困难、治疗比较顽固的一类慢性疼痛，因病因复杂繁多且缺乏有效的治疗药物和干预方法而被视为病痛中的“癌症”[42-45]。慢性神经病理性疼痛不仅有难以忍受的感觉和情绪异常，还常伴有失眠、失能、活动受限、焦虑、抑郁和认知障碍，患者常因疼痛难忍而痛不欲生，自杀率很高。经2019年5月WHO第72届世界卫生大会(World Health Assembly，WHA)通过并于2022年2月11日正式生效的《国际疾病分类》第11次修订本(International Classification of Diseases 11th Revision，ICD-11)首次收录慢性疼痛分类并将慢性神经病理性疼痛分为外周和中枢两大类，其中慢性外周神经病理性疼痛包括三叉神经痛、慢性外周神经损伤后疼痛、痛性多发神经病变、带状疱疹后神经痛和痛性根性病变；慢性中枢神经病理性疼痛包括脊髓损伤关联慢性中枢神经病理性疼痛、脑损伤关联慢性中枢神经病理性疼痛、慢性中枢卒中后疼痛和多发性硬化关联慢性中枢神经病理性疼痛[46-48]。按照ICD-11定义，慢性疼痛是指在时间上持续3个月及以上的疼痛，这个定义没有任何科学依据，只是按其他临床慢性疾病照搬下来，IASP已将1个月仍无法痊愈的疼痛确定为慢性疼痛。

据1966—2012年发表的21份流行病学调查资料显示，普通人群神经病理性疼痛总患病率为3%～17%，特定患病率如带状疱疹后神经痛为28%～42%，三叉神经痛为26%～42%，痛性多发神经病变为15%～72%[42]。我国第一份基于ICD-11慢性疼痛分类对疼痛科50岁以上患者现状的调查结果显示，神经病理性疼痛占比高达32.43%，排在七大类慢性疼痛的首位[49]。

由于对神经病理性疼痛的本质认识在相当长的时期内模糊不清，在把慢性疼痛作为疾病来处理之前，神经病理性疼痛被定义为“因神经系统的原发性损伤和功能障碍而产生的疼痛”[50]。但在长期的临床实践中，临床医师发现神经系统“功能障碍”这个提法边界模糊不清，很难与伤害性或炎性疼痛相区别，另外“神经系统”范围太大，运动系统损伤出现的肌紧张和肌痉挛性疼痛等不属于神经病理性疼痛。为了克服定义边界模糊不清的问题，IASP神经病理性疼痛多学科专家组经过认真讨论重新把定义修订为“由躯体感觉系统的损伤或疾病直接产生的疼痛”[51]。这个定义用“躯体感觉系统”代替“神经系统”，用“疾病”代替“功能障碍”，澄清了边界并限定了内涵，已被收入《国际神经病理性疼痛评估诊疗指南》，并已被广泛采用[52]。该指南还明确了神经病理性疼痛的特殊诊疗评估工具和量表，如信效度较好的LANSS表及S-LANSS简表、神经病理性疼痛问卷、德文DN4问卷和painDETECT等[52]。

在临床上，传统的阿片类和NSAIDs类镇痛药物因上述副作用以及对慢性神经病理性疼痛的疗效有限，不能作为首选治疗药物[44-45]。加巴喷丁是美国WARNER-LANBERT公司开发并于1993年上市的抗癫痫药，1999年随机对照临床试验(randomized controlled trial, RCT)确认对带状疱疹后神经痛和糖尿病性痛性多发神经病变等有效，普瑞巴林是PFIZER开发的与加巴喷丁结构类似的另一款化合物，美国FDA于2004年批准可用于治疗带状疱疹后神经痛和糖尿病性痛性多发神经病变两个适应证，2005年和2006年相继批准用于抗癫痫和抗焦虑，但至今没有增加新的适应证。另外，抗抑郁类药物(三环类、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂或选择性5-HT再摄取抑制剂)可以用于辅助治疗。近年来，回顾性荟萃分析资料显示在已发表的174个RCT研究中，长期大剂量服用加巴喷丁和普瑞巴林除了有耐药问题之外，还有很多如头晕、嗜睡等副作用[44]。另外一项对介入干预疗法的荟萃分析也显示，硬膜外和鞘内阻滞加激素、交感神经阻滞、射频和脉冲射频、脊髓电刺激、深部脑刺激、运动皮层电刺激和微血管减压术等因为缺乏高质量的RCT，是否可推荐为某种神经病理性疼痛的治疗尚无法下结论[43]。因此，当前慢性神经病理性疼痛的患者仍处于缺医少药的乏术阶段。针对RCT研究结果存在的参差不齐的质量问题，美国FDA已发起了“镇痛、麻醉和成瘾临床试验转化创新机遇和网络计划”，用标准效应指数来评价RCT的设计、检测方法、被试患者的病痛种类、基础疼痛强度参数、年龄和性别等，已取得一些新认识[53]。

2 疼痛医学科学知识体系阙如与转化研究的“死亡之谷”

2.1 疼痛概念的演化与理论假说之争

在过去半个多世纪的基础理论研究与临床实践中，人们对疼痛本质的认识不断增强，疼痛的定义和概念也不断被更新和修订[50-51,54-56]。1978年IASP常务理事会第一次通过疼痛的定义和有关名词术语[54]，把疼痛定义为“一种与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉与情绪体验，或用组织损伤这类词汇所描述的主诉症状”，1994年正式刊登在IASP出版的《慢性疼痛分类》中[50]。2007年京都IASP世界疼痛大会再次讨论修订了疼痛基础名词术语草案[55]，2018年IASP当值主席JUDITH TURNER批准成立了一个14人特别工作小组，在广泛征集哲学、语言、伦理、社会、环境、文化、心理、生物医学、医护和患者意见的基础上提出疼痛新定义草案，2019年8月7日至11月11日，经3个月学会网站公示后再次讨论修订才形成最后的定义和7条补注[56]。疼痛的新定义是“一种与实际或潜在的组织损伤相关联的或类似关联的不愉快的感觉与情绪体验”，修订的基本原则是：①适用于急慢性疼痛；②既适合人类又适合动物；③要从个人经历出发，而不是从旁观者经历出发；④在反映其复杂性和多样性的基础上，能够简明扼要、清晰准确地阐述不同的疼痛经历；⑤注释条目既不代表疼痛生物学条款，也不是疼痛诊断标准，只描述很难用短语定义的既重要又复杂的问题[56]。通过比较1979年版和2020年版疼痛定义，新定义删除了“或用组织损伤这类词汇所描述的主诉症状”的句子，目的是兼顾有语言或无语言交流能力的人(婴儿、痴呆、昏迷等患者)和动物；另外增加了“类似关联的”词语兼顾了某些无明确损伤部位的原发性慢性疼痛如纤维肌痛、复杂性局部疼痛综合征、慢性颞下颌关节紊乱病和大肠激惹综合征等[47-48]。对比1979年版，2020年版的7条补注更加强调了生物社会心理对个人体验的影响，更加尊重个人痛苦经历的表述和解除痛苦的权力，强调了疼痛既有机体适应功能，也有机体适应不良而表现出的副作用。疼痛新旧定义更替间隔40年，时间上刚好与ICD-11慢性疼痛分类遥相呼应，这反映了以“症”为中心的疼痛诊疗时代已经终结，取而代之的是以“病”为核心的疼痛医学发展新时代已经来临，这是一个带着无限希望的新开端。

回顾历史，我们发现疼痛的理论研究也是一个不平凡的并充满争议的漫长过程[57]。经考证，世界上最古老的医书《黄帝内经》(大约成书于春秋战国时期)是最早提出组织损伤和疼痛关系的文献，《素问》中：“阴主寒，寒伤形。阳主热，热伤气。气伤痛，形伤肿。故先痛而后肿者气伤形也，先肿而后痛者形伤气也。”翻译过来的意思就是，阴气盛时寒症为主，寒症(血供不足)则引起组织损伤、肿胀等炎症反应(伤肿)；阳气盛时热症为主，热症(红肿热炎症反应)则引起疼痛(伤痛)，疼痛可以促进炎症，炎症反过来也可以促进疼痛。后来，医学家盖伦(CLAUDIUS GALENUS，129—199年)将“红、肿、热、痛”四症纳入医书，为炎性疼痛概念的建立打下了基础。同时期，华佗(145—208年)发明了用于外科手术的麻沸散，虽然失传，但据考证是世界上最早的麻醉镇痛剂。

虽然疼痛理论学说的起源可以追溯到11世纪AVICENNA(980—1037年)所著的《医典》，但现代主要疼痛理论学说或假说却萌芽于19世纪后半叶，兴于20世纪中叶“闸门说”提出之后的数十年，因为学界普遍认为是“闸门说”的提出开启了疼痛实验研究，因此WALL和MELZACK被尊为“疼痛实验研究之父”[18]。从比较经典的四大疼痛学说(即疼痛特异说、强度说、模式说和闸门说)的研究历史来看，因为任何一种学说都有正确的一面也有错误和片面的一面，所以都无法成为指导疼痛研究和实践的万能学说[57]。进入21世纪后，随着多种人脑成像技术在人体疼痛实验中的应用，又诞生了一些新学说或新假说，但这些学说或假说也因为或只适用于生理状况而不适用于病理状况，或只适用于急性疼痛而不适用于慢性疼痛，或只适用于组织损伤炎性疼痛而不适用于神经病理性疼痛，或只适用于一类疼痛的诊疗而不适用于其他种类疼痛的诊疗，所以也不能成为指导疼痛研究和实践的万能学说[58-65]。

2.2 疼痛动物模型与转化研究的“死亡之谷”

如同转化研究中的共性问题，疼痛生物医学转化研究也进入了“死亡之谷”[66-69]。“死亡之谷”是指生物医学研究向临床应用转化过程中存在的一个困境，即生物医学研究成果学术水平越来越高，但却与向临床应用转化的距离越来越远，越来越难，就像一个深谷不可逾越[66-67]。“死亡之谷”的主要问题之一是动物疾病或疼痛模型是否能够真实可靠地反映人类疾病或病痛的复杂病理生理状况？基础理论研究可以提出假说，但假说的正确性和不正确性的概率各占50%，如果无数次实验证明它是正确的则可以被树立为学说，但如果无数次实验不能证明其正确性则被视为错误而被自然抛弃，这个过程就是追求科学真理的过程。动物模型则不同，如果能够真实可靠地反映人类疾病或病痛复杂的病因和病理生理状况，则既可用于研究人的临床疾病发生发展和预后过程，也可以用于开发新药或诊疗技术；但如果不能够真实可靠地反映人类疾病或病痛复杂的病因和病理生理状况，则不仅不能用于理解疾病或病痛的本质，也不能用于新药或诊疗技术的研发。这反映了动物模型具有两个极性，或趋向100%有用，或趋向100%无用，用趋向100%无用的动物模型做出的研究成果即使100%正确，但与要用于证明和解决的问题毫无关系。

实际上，在过去40余年的研究历史中，疼痛学界开发出了很多实验动物模型[70]，但大多数是纯粹的人工模型，如著名的福尔马林(甲醛)模型、角叉菜椒模型、辣椒素模型、完全弗氏佐剂模型等，这些外源性物质被注射入动物皮下的确可以引起一些可以量化的动物表型，但人类没有或很少经历过这些外源化学物质导致的疼痛，所以其机制是否与人类经历过的病痛机制一致尚不清楚。此外，现有的神经病理性疼痛模型大多数是用人工的办法切割、结扎和挤压外周神经纤维或脊神经根，这些模型只能反映外周神经损伤后疼痛，但不能够反映病例高发的外周和中枢神经病变性疼痛，如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛和痛性神经病变等[46-48]。另外，动物年龄、种属(远交系或近交系)、性别、解剖学结构和生理学机能、慢性病痛的病程等都存在与人类临床病痛不一致的地方，如大多数实验研究偏向选择1～4月龄成年动物、雄性大小鼠、制作程序短而简单的模型，但用这些模型找到的分子药靶不足以反映出临床慢性疼痛的真实情况，造成所谓的“动物镇痛”现象[68-69]。此外，人的疼痛评估主要指标是主观评分(如视觉模拟量表、数字打分法或问卷)，但大多数动物模型缺少自发疼痛行为而用诱发动物缩足或抬足反射刺激方法评分，如热刺激潜伏期和/或机械刺激阈值，因此寻找能够反映人类慢性疼痛的定性和定量评价方法也是当务之急[69]。由于家畜(牛、马、羊、猪等)和宠物(猫和狗等)也会患有慢性疼痛关联疾病如糖尿病等代谢疾病、骨关节疾病和神经退行性疾病，而这些大动物的解剖学、生理学和病理生理学等与人类健康和疾病情况很相似，所以已有学者提出疼痛生物医学转化研究应该用大动物代替啮齿类小动物[71-72]。但使用大动物做实验存在伦理、高成本和评估技术方法等问题，何去何从尚无定论。

3 慢性疼痛转化研究的机遇与挑战

WHO国际分类之家(WHO-Family of International Classifications，WHO-FIC)下设三大分类功能：《国际疾病分类》(International Classification of Diseases，ICD)，《国际功能、失能和健康分类》和《国际健康干预分类》，这三大分类是人类健康、功能与失能、疾病和诊疗专业属性信息识别编码集合和标签。

ICD是根据疾病的病因、病理、临床表现和解剖学部位等特性，赋予17 000个伤害、疾病和死因以统一代码。这个编码系统用超过120 000个可编码术语对超过160万种临床情况进行分门别类有序组合，可作为流行病学调查、健康管理和临床诊疗的标准编码工具，也可用于世界各国一般健康状况、疾病发病率、患病率以及其他健康问题的监测，提供完整统一的统计数据。1853年，法国医学统计学家耶克·贝蒂龙(JACQUES BERTILLON)提出“疾病死亡原因统计分类法”，之后1900、1920、1929和1938年巴黎国际统计学会议上将其命名为《国际死因分类法》，即ICD-2～ICD-5版；1948年4月7日新成立的WHO接管并将其更名为《国际疾病、外伤与死因统计分类法》(即ICD-6)，之后1957、1966、1975年分别公布ICD-7～ICD-9版；1990年第43届世界卫生大会(World Health Assembly, WHA)通过ICD-10修订版(1993年1月1日生效)[73]。2007年WHO成立由31个成员国组成的修订指导委员会启动ICD-11修订版工作，IASP与WHO也组成慢性疼痛分类特别工作小组，于2014年10月完成ICD-11修订版慢性疼痛分类《草案》并发表于《疼痛》(Pain)期刊征求意见[74-75]。2016年10月12日至14日在东京举行由39个成员国参加的ICD-11修订会议，2017年1月至10月广泛征求ICD-11修订稿反馈意见，2018年6月18日WHO官方网站公布ICD-11修订版网络预览版(暂定)，2018年10月26日修订指导委员会建议在第72届WHA上讨论通过ICD-11修订版，2018年10月22日至27日在汉城举办的WHO-FIC网络会议通过试行，2019年1月WHO第144次执委会决定将ICD-11修订版提交第72届WHA表决，2019年2月22日、3月7日、3月21日WHO顾问委员会专门组织修订审核工作会议，第72届WHA于2019年5月25日表决通过了ICD-11修订版(2022年2月11日正式生效)[76]。2018年12月14日国家卫生健康委员会也在官网发出“关于印发国际疾病分类第十一次修订本(ICD-11)中文版的通知”(国卫医发〔2018〕52号)[77]。

基于慢性疼痛的疾病属性，2015年的《草案》将慢性疼痛分为七大类[74-75]，包括：①慢性原发性疼痛；②慢性癌性疼痛；③慢性术后疼痛和创伤后疼痛；④慢性神经病理性疼痛；⑤慢性头痛和颌面部疼痛；⑥慢性内脏疼痛；⑦慢性肌肉骨骼疼痛。但2018年WHO公布的ICD-11修订版临时网络版并没有完全采用该《草案》，不仅没有按IASP的方案把慢性疼痛单独作为一类疾病去编码，还仍然把大多数疼痛作为“症状”分属于不同疾病的“根母系”去编码[47,73]。为了进一步统一和完善ICD-11修订版慢性疼痛分类，IASP再次协同WHO制订了新的独立而系统的慢性疼痛分级诊断分类目录并重新提交第72届WHA表决通过，这是疼痛医学发展的一个新的里程碑，标志着慢性疼痛第一次以疾病的“身份”载入人类健康编码史册，也为疼痛医学的发展指明了新的方向[47-48]。

2019年第72届WHA通过的ICD-11修订版(终版)慢性疼痛分类按母子系分类编码，如将“慢性疼痛”(1级诊断)分为“慢性原发性疼痛”和“慢性继发性疼痛”两大类(2级诊断)，其次在2级诊断编码“慢性原发性疼痛”下设3级诊断，如“慢性弥散性疼痛”，再次在3级诊断“慢性弥散性疼痛”下设第4级诊断编码，如“纤维肌痛”[48]。慢性继发性疼痛分为六个亚类，名称分别为：慢性继发性癌症相关疼痛、慢性继发性术后或创伤后疼痛、慢性继发性神经病理性疼痛、慢性继发性头痛或颌面部疼痛、慢性继发性内脏疼痛和慢性继发性肌肉骨骼疼痛[48]。

新时代疼痛医学的发展要务就是要以ICD-11修订版慢性疼痛分类为指导，紧密围绕疼痛科的核心疾病制订“临床-实验室-临床”的转化研究策略，其内涵和任务目标就是：①首先基于ICD-11修订版慢性疼痛分类做好流行病学调查工作，找出疼痛医学独特的并急需解决的核心疾病(突出单病痛)，然后围绕核心疾病去研究和开发核心诊疗技术、药物和干预方法，实现从临床到实验室再到临床的转化研究思路和策略；②要改变以往以“症”为中心的思路，变“症”为“病”，加强并突出慢性疼痛的病因学、慢性继发性疼痛关联疾病的发生发展与转归机制与疼痛的时空关联、慢性疼痛的病理解剖学和病理生理学，了解和认识单病痛全程医学特点和内涵，找出共性和特殊性，以实现共性共治、特病特治；③以核心单病痛如某种神经病理性疼痛为目标制作病因匹配、年龄匹配、性别匹配、环境匹配、饮食匹配和时程匹配的不同病痛动物模型，揭示其分子与细胞机制，筛选分子药靶，开发出非成瘾、副作用小且适于长期慢性服用的药物和干预手段；④要认识到慢性疼痛与急性疼痛不同，它是躯体疾病与精神疾病共病，所以研究慢性疼痛要树立多维度、多层次、多系统观念，既要研究感觉与知觉，也要研究情绪、认知、社会行为动机，既要研究免疫内分泌系统，也要研究外周器官微生态(如胃肠道微生物组学)，形成所谓“生物-社会心理-环境-脑-行为”研究范式；⑤重塑疼痛医学理论学说并构建疼痛医学科学体系。