烟雾病的治疗进展

陈士灵 高峰

烟雾病（moyamoya disease,MMD）也被称为脑基部异常网状血管病，是一类病因尚不明确、逐渐进展、以脑血管闭塞为主要表现的疾病，是脑卒中的重要原因之一。MMD特征性的改变包括双侧或单侧颈内动脉末梢、大脑前动脉和大脑中动脉近端进行性狭窄并逐渐闭塞，伴有脑基部侧支血管的异常血管形成“烟雾动脉”，数字减影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）显示成烟雾状，这些烟雾动脉穿过基底核区和丘脑，并在病变区形成侧支血管为病变区脑组织供血。MMD发病年龄呈特征性的“双峰”分布，一个高峰是5～9岁的儿童，另一个高峰是40岁左右的成人；亚洲人种是主要发病人群[1-2]。主要的临床表现为缺血性或出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack,TIA）、头疼、癫痫等。目前治疗方式主要分为手术治疗和药物治疗，手术治疗又分为直接、间接和联合手术等，其中直接与联合手术预后优于间接手术。脑血管重建术被认为是当前治疗MMD的最有效的方法[3]。药物治疗尚无根治方法，目前主要以血管扩张剂、抗血小板聚集药物、激素等保守治疗，起到改善患者预后、减少相关并发症发生的作用。本文就MMD的治疗进展作一综述，为临床治疗MMD提供参考。

1 手术治疗

手术治疗仍然是目前MMD患者治疗的基石，可最大程度降低脑卒中后遗症的风险[4]。手术治疗通过直接或间接的途径，建立新的侧支循环，以改善病变部位缺血脑组织的血供，减少出血性脑卒中的发生，减轻神经功能损伤，进而预防脑血管意外的发生[5]。此外，代偿性侧支血管的形成，可减少烟雾血管扩张导致的微动脉瘤形成，并减少因血管破裂导致的脑出血。研究认为，外科治疗MMD优于内科治疗或保守治疗，可明显改善患者预后，减轻神经功能损伤[6]。

1.1 手术时机与适应证 MMD手术时机的选择目前无统一标准，但主流观点认为确诊后应当尽早行血管重建术，有症状的患者应及早行手术治疗，且有症状半球优先。研究认为，术前铃木（Suzuki）分期越早，术后恢复会更优，术后并发症发生率可明显降低[7]。对于发生脑出血的患者，急性期可行脑室外引流或血肿清除术缓解症状。Okada等[8]和刘恺宁等[9]认为成人血管重建术指针为：（1）脑梗死或脑出血完全恢复，无严重神经功能缺损，生活状态良好；（2）脑部CT检查提示梗死灶直径＜1 cm，脑出血完全吸收；（3）脑血管造影提示MMD分期Ⅱ～Ⅳ；（4）距离最后发病＞2个月。

1.2 手术方式 MMD手术方式主要可分为直接血管重建术、间接血管重建术和联合血管重建术，其中联合血管重建术可分为间接联合和直接联合，以及间接的再联合等手术方式。有学者认为，联合血管重建术、直接血管重建术均优于间接血管重建术[3，5，10]。廖煜君等[11]对搭桥血流方向的研究发现，顺血流搭桥术能有效降低围手术期分水岭推移和术后短暂性神经功能障碍的风险，与逆血流搭桥相比，顺血流搭桥血管血流速度更快、阻力指数更低。

1.2.1 直接血管重建术 直接血管重建术是指将颅外与皮层的血管以直接吻合的方式建立有效的侧支循环，重建大脑动脉病变区的血流，并逐渐减少大脑病变部位的烟雾状血管，从而改善脑缺血症状，减轻神经功能损伤，防止脑血管意外。直接血管重建术的供血动脉首选颞浅动脉，多用顶支或前支，亦有选择脑膜中动脉做供血动脉；受血动脉多选择大脑中动脉的颞后支。常用的术式包括颞浅动脉-大脑中动脉吻合术（superficial temporal artery-middle cerebral artery,STAMCA）、颞浅动脉-大脑前动脉吻合术、颞浅动脉-大脑后动脉吻合术、枕动脉-大脑中或上动脉吻合术和脑膜中动脉-大脑中动脉吻合术等[3]。STA-MCA术后即可提供最大的即刻侧支血流[12]，其疗效主要取决于供体血管的通透性与适用性，以及术者的技术，是公认有效且最早采用的治疗MMD的血管重建术方式。临床上STA-MCA常与脑-颞肌贴敷术（encephalo-myosynangiosis,EMS）联合使用，将颞浅动脉及颞肌同时贴于脑表面，可增加侧支循环建立的概率。临床发现单独采用STA-MCA在某些MMD患儿中不能为缺血的脑组织提供足够的侧支血供，未起到良好的效果[13]。而联合血运重建术有较好的侧支发育趋势，其中85.4%患者烟雾膜侧支消退，新血管生成，移植通畅率达97.0%，临床症状得到有效改善[14]。事实上，该术式起效快，能提供最大的术后即刻血流，较快且明显改善病变部位的血流灌注，避免了间接血管重建术后在新生血管生长期发生脑血管意外，对局部解剖结构的层次影响也最低，远期预后较优[15-16]。该术式也存在明显缺点：（1）操作血管较细且脆弱，对技术要求高，吻合难度大，创伤大，不适用于儿童；（2）手术过程可能破坏原有的硬脑膜-脑侧支循环；（3）术后发生高灌注综合征；（4）术后发生脑梗死或脑出血；（5）血管旁路闭塞和术后动脉瘤的形成等[9，17]。Yamamoto等[18]研究发现，STA-MCA吻合术后Suzuki分期显著改善，异常血管网明显消退，逆转了MMD中容易出血的异常侧支通道，从而预防缺血性和出血性卒中的发生。

1.2.2 间接血管重建术 间接血管重建术主要通过在脑表面和带血管的供体组织之间诱导生产自发血管，常用术式包括脑-硬膜-血管贴敷术、脑-颞肌贴敷术、脑-硬膜-颞浅动脉-颞肌贴敷术、脑-硬膜-骨膜贴敷术、多处钻孔术等，颞浅动脉、硬脑膜、颞肌和鼓膜组织被用作病变受累血管的供体组织[19]，其中脑-硬脑膜-动脉贴敷术是手术血运重建中最受欢迎的间接技术，已被广泛应用在临床，尤其适用于MMD患儿及不适合行直接血管重建术的患者[20]。间接血管重建术手术过程相对简单，术后并发症相对较少，且手术时间短，但术后不能立即建立有效循环，需经过2～3个月的新生血管期才能建立稳定的有效血供，在此期间还可能会发生缺血性脑卒中、颞肌及脑膜等结构改变和术后感染等并发症[21-22]。

1.2.3 联合血管重建术 联合血管重建术主要分为以颞浅动脉-大脑中动脉血管吻合为主的直接搭桥手术、脑-硬脑膜-肌肉融合术/脑-硬脑膜-筋膜融合术为主的间接搭桥手术以及直接联合间接搭桥手术，如STA-MCA+颞肌贴敷术、STA-MCA+带蒂颞顶筋膜瓣贴敷术等[23]。相比其他术式，联合血管重建术后MMD患者预后较优，更为安全有效。王本琳等[24]研究发现，与STA-MAC联合颞肌贴敷术相比，STA-MCA+带蒂颞顶筋膜瓣贴敷术在大大改善病变区域脑循环的同时，保留了颞肌正常的解剖位置和功能、避免了颞肌贴敷造成的压迫。但该术式技术操作复杂，实施过程繁琐，手术时间较长，有增加术后并发症的可能[25-26]。

2 药物治疗

目前药物治疗尚不能逆转或阻止MMD的病理变化进展[3]，对于有早期脑缺血表现的患者，主要以抗菌药、血管扩张剂、抗血小板聚集剂、抗凝剂、低分子右旋糖苷、神经营养因子和激素等保守治疗[5]，对预防脑卒中、TIA等的发生疗效较好。在脑出血和脑缺血的急性期，药物治疗有助于保持呼吸道通畅、控制血压、降颅内压、预防癫痫发作、预防呼吸道与泌尿道感染等。

2.1 阿司匹林、肝素 MMD患者的单侧或双侧颈内动脉及其主要分支进行性狭窄，纤维蛋白沉积在血管壁，弹性板碎裂，中膜衰减，微动脉瘤的形成，在烟雾血管中还可以看到动脉管腔塌陷和血栓形成等[27]。阿司匹林和肝素可通过降低血小板功能和阻断凝血酶作用来预防血栓形成，其中阿司匹林可降低白色血栓的发生率，肝素有助于治疗白色血栓，但会增加出血性并发症的风险[28]。抗血小板治疗可保持旁路通畅，增强联合血管重建术的疗效，预防脑血管意外的发生。研究发现阿司匹林可明显减少成人缺血型MMD血管重建术后脑缺血事件，改善患者预后，且未出现颅内出血风险[29]。高育源等[30]发现，术前使用低分子肝素治疗1周可有效预防术后TIA风险，且未出现术后颅内出血和再发脑梗死等的并发症。但是，抗血小板药物治疗MMD的明确指南仍未确立，临床用药完全根据经验，故使用的剂量要因人而异，同时需定期复查凝血功能，防止出现出血性病变，如硬膜下血肿、硬膜内血肿等[31]。近年来，静脉注射肝素被认为是防治MMD患者STA-MCA吻合术时吻合口出现白色血栓的有效措施[32]。

2.2 钙通道阻滞剂 临床显示钙通道阻滞剂可以有效缓解烟雾病患者的某些症状，如TIA、偏头痛和偏瘫等。郑超等[33]研究发现，尼莫地平通过扩张脑血管，改善脑循环和脑血管痉挛，从而降低MMD患者TIA和脑血管意外的发生。观龙彬等[34]研究发现，MMD患者血管重建术后脑梗死发生率升高，使用尼莫地平可有效预防脑梗死的发生。

2.3 其他药物 血管生长因子类药物能够诱导脑组织局部新生血管形成，增加侧支循环，改善局部脑血供。研究发现，MMD患者体内碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）水平升高，尤其在脑脊液中，高水平的bFGF可增加颅外来源的新血管形成并向脑内生长，从而增加脑局部血供，增强直接和间接旁路手术的疗效[35]。也有研究认为，MMD患者循环内皮组细胞（circulating endothelial progenitor cell,cEPC）增加，可能与MMD患者的血管生产有关[36]。Kang等[37]发现，MMD患者的循环平滑肌祖细胞明显升高，cEPC参与了MMD血管狭窄病变的过程，引起血管平滑肌细胞增殖。此外，基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子和环指蛋白213等都被认为是潜在的药物治疗目标[38-39]，如果研制成功，可为MMD患者带来福音。

3 小结

目前，MMD在国内发病率不高，但若治疗不及时，可能会导致永久性神经损害、脑血管意外等严重并发症。已有研究认为，对于明确诊断的MMD患者都推荐及早行手术治疗，优先选择STA-MAC和STA-MAC联合EMS等手术，治疗有效率高，并发症少，神经功能恢复较好。联合使用药物治疗可更有效预防并发症。但由于MMD潜在的病理机制仍不明确，目前的治疗主要集中于尽可能降低脑卒中再发率，提高患者生活质量。现阶段尚未发现有效的治疗方案可逆转病变进程，只能减缓病变的进展。未来有必要更深层次地研究发病机制，探索更优的治疗方法，从而改善患者的长期预后。