肾病综合征相关静脉血栓栓塞症的发病机制及防治研究进展

秦晴，陈虹，王晓慧，徐玲

重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆 400016

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），其高发病率和致残率给患者带来极大的痛苦和经济负担［1-2］。近年来我国的研究数据显示，VTE发病率呈逐年上升趋势，从3.2/10 万人次增加到17.5/10 万人次［1］。肾病综合征（NS）为一种临床综合征，是肾小球疾病的常见类型，血栓及栓塞是其常见并发症，包括静脉血栓和动脉血栓。静脉血栓栓塞事件在病程前6个月更为常见［3］，包括DVT、PTE 和肾静脉血栓形成（RVT）。近年来NS 相关VTE 发病率和不良结局均显著升高［3-4］，严重影响患者的预后，加重社会经济负担，但其发病机制和诊疗情况尚不明确。故本文拟结合国内外研究的最新进展进行综述，为NS 相关VTE 的临床防治提供依据。

1 NS相关VTE的发病机制

血流淤滞、血管损伤和高凝状态这三要素阐述了VTE 的病理生理机制［5］。在NS 患者的病程中常存在高凝状态、血流淤滞和血管损伤。首先，NS 患者凝血、抗凝和纤溶系统的蛋白质因肾脏屏障破坏经蛋白尿丢失，使其长期处于高凝状态。其次，NS患者血液中血小板黏聚性增强，血液流动缓慢，极易形成血栓。然后，NS患者常合并炎症因子紊乱和高脂血症，导致NS 患者血管内皮细胞损伤可能性更大。最后，NS 患者常合并严重的低白蛋白血症，导致漏出液增多，而组织间隙水肿，静脉回流受阻，血流淤滞。另一方面，NS患者常需肾穿刺活检确定病理类型以指导诊疗，故需停用低分子肝素等抗凝药物数天，且术后需绝对卧床以避免穿刺部出血，进一步加重血液淤滞。以下将从高凝状态、低蛋白血症和蛋白尿、血小板聚集与高脂血症分别介绍NS患者的“血栓形成倾向”。

1.1 高凝状态 NS患者发生VTE的潜在机制是多方面的，血液高凝状态是其关键机制［6-7］。主要表现在NS 患者血浆中血栓前因子和抗血栓因子失衡［8-10］。NS 患者纤维蛋白原水平升高，因子Ⅷ水平升高，使机体处于高凝状态［8］。研究发现，纤溶酶原水平降低，纤溶酶原激活物抑制剂-1水平升高，白蛋白缺乏相关的纤溶酶原-纤维蛋白相互作用受损，这表明NS 患者的溶栓活性受损［9］。抗凝血酶、蛋白C 和蛋白S 是血浆中重要的生理性抗凝血蛋白。抗凝血酶是凝血酶（FⅡa）的主要抑制物，还可中和多种活化的凝血因子（FⅨa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等）；蛋白C系统主要灭活FⅤa 和FⅧa，蛋白S 是蛋白C 的辅因子，可加速活化的蛋白C 对FⅤa 和FⅧa 的灭活作用。NS 患者血浆中抗凝血酶水平降低，蛋白质C 和S水平活性降低［11］。NS患者血浆中血小板激活标志物-P 选择素也升高，导致其血小板黏附性增加［12］，更促进这种“血栓形成倾向”的状态。

1.2 低蛋白血症和蛋白尿 高蛋白尿、低血清白蛋白、高蛋白尿与血清白蛋白比值升高均被认为是NS发生VTE 的独立危险因素［3，6］。NS 患者常合并严重的低蛋白血症，致其肝脏合成纤维蛋白原增加，促进血小板聚集，为纤维蛋白的形成提供底物，增加血液黏度。约有74.3%的膜性肾病（MN）患者出现严重低蛋白血症，此类患者VTE 的风险急剧增高。Lionaki 等发现当ALB＜28 g/L 时，每降低10 g/L 其VTE风险增加2.13 倍［13］。也有研究发现ALB 与VTE 呈负相关但不显著，而蛋白尿的程度与VTE 相关，当其≥8.2 g/d 时差异有统计学意义［3］。蛋白尿/ALB值与ALB 或蛋白尿相比，预测VTE 发生更加敏感。低蛋白血症还会导致花生四烯酸的可用性增加，导致血小板中血栓烷A2的形成增加，从而促进血小板聚集［6，13］。研究发现有VTE 事件和无VTE 事件的患者ALB 水平差异无统计学意义［14］。这些数据表明，ALB 与VTE 的发生有关，但可能不是基本要素，与低蛋白血症相关的抗凝血酶Ⅲ水平降低和纤维蛋白原水平异常密不可分［6］。

1.3 血小板聚集与高脂血症 因静脉血栓形成的环境具有低血小板、低血纤蛋白聚集的特点，既往认为抗血小板药不能有效地预防VTE。然而，在NS患者中，血小板可能在血栓形成中起关键作用，表现为血小板活化标记物（血小板激活标志物-P 选择素）的增加，以及von Willebrand 因子、游离花生四烯酸和血栓烷A2 的相对水平升高［12-13，15］。高血脂（特别是低密度脂蛋白水平升高）可促进血小板活性，增加该类患者的血小板聚集进而促进血栓形成，降脂治疗可逆转NS患者血小板的高聚集性。

NS 患者的血液高凝状态与血管内皮损伤相辅相成，互为因果。血管壁损伤或功能障碍可导致缺氧或炎症，这些过程会下调内皮细胞的自然抗凝血特性，从而诱导高凝状态，高凝状态又会促进血管壁损伤或功能障碍，促使NS 患者长期处于一种“血栓形成倾向”的状态。

2 NS相关VTE的诊断

VTE的诊断通常分为疑诊和确诊两部分［16］。对于疑诊PTE患者，可先应用临床可能性评分（建议简化的Wells 评分［17］）进行临床评估，并联合D-二聚体检测进一步筛查。若患者PTE发生的临床可能性低时，如Wells＜2 分或D-二聚体检测阴性，可基本排除急性PTE；若临床可能性高时，如Wells≥2分、D-二聚体检测阳性，建议行确诊检查。PTE 的确诊检查包括CT 肺动脉造影（CTPA）、核素肺通气/灌注（V/Q）显像、磁共振肺动脉造影（MRPA）、肺动脉造影等。DVT 确诊影像学检查包括加压静脉超声（CUS）、CT 静脉造影（CTV）、核素静脉显像、静脉造影等。NS患者病程中常存在肾功能不全，需临床医师谨慎选择适合的检查方式。

2.1 NS 相关PTE 的诊断选择 肺动脉造影是PTE诊断的“金标准”。随着影像技术的发展，CTPA 逐渐成为PTE 确诊诊断的首选，灵敏度和特异度都较高［16］。然而，CTPA 需静脉注射造影剂，可能发生造影剂诱导的急性肾损伤（CIAKI）或造影剂相关肾病（CIN），加重肾功能不全，严重影响患者预后。在NS患者的肾小球滤过率＞30 mL/（min/1.73 m2）且没有其他良好确诊效能的替代方案时，仍可将CTPA 作为确诊PTE 的检查方式［18］。对于此类具有CIN 高危风险但又必须将CTPA 作为PTE 确诊检查的患者，有研究倾向于使用等渗生理盐水扩容［18］，以预防影剂诱导的急性肾损伤（CIAKI）的发生。需注意的是该观点循证证据等级不高。当NS 患者发现严重肾功能不全时，需慎重选择CTPA［16］。此时，V/Q 显像可作为该类患者的另一种选择。V/Q显像辐射剂量低，造影剂使用少，很少引起过敏反应，适合合并严重肾功能不全疑诊PTE的患者。当疑诊PTE患者出现血流动力学不稳定而无法耐受CTPA 或V/Q 显像时，可行床旁超声心动图检查，在排除其他疾病可能性后，发现右心室负荷增加和（或）发现肺动脉或右心腔内血栓证据，PTE 可能性大。MRPA 不影响受肾功能状态影响，可以直接显示肺动脉内的栓子及PTE 所致的低灌注区，从而确诊PTE；但对肺段以下PTE 的诊断价值有限且技术水平要求高，故临床不常应用。

2.2 NS 相关DVT、RVT 的诊断选择 DVT 和RVT诊断的“金标准”是静脉造影（VG）。但VG是侵入性检查且价格昂贵，可引起静脉炎、感染、造影剂过敏、CIAKI、CIN、出血、血栓脱落等，需谨慎选择。随着静脉超声技术的发展和普及，CUS因具有无创，可重复，检查便捷，且灵敏度、特异度、准确性高等优点，已逐渐取代VG 成为DVT 确诊检查的首选。CUS 在妊娠患者中的灵敏度和特异度都≥95%［19］。CT 静脉造影和核素静脉显像可作为DVT 和RVT 的补充检查手段，但需进一步研究验证其特异度和灵敏度。

3 NS相关VTE的治疗

抗凝治疗为所有VTE 患者的基础治疗。已确诊VTE 的NS 患者，应确保充分的抗凝治疗，疗程至少3～6 个月，NS 病程未缓解者不建议停用抗凝药，否则极易出现血栓再发。NS 患者的一线治疗包括常规抗凝药物，如维生素K拮抗剂（华法林）、低分子肝素（LMWH）。尚无随机对照试验对华法林或LMWH进行评估，但其疗效和安全性可靠。

3.1 华法林 华法林在NS 患者中使用时间最长，在1972 年华法林成功用于单侧RVT，抗凝被提出作为慢性RVT 的标准治疗方法［20］。此后，华法林被发现是一种预防和治疗广谱血栓栓塞性疾病的有效疗法。肾功能不全是华法林相关出血的危险因素，且INR不好控制在治疗范围内［21-22］，但肾小球滤过率被认为是抗凝反应的次要决定因素，所以不需要经验剂量调整［23］。华法林与ALB 高度结合，因此低蛋白血症可能会影响剂量要求。一项药代动力学研究比较了11 例NS 患者单次8 mg 剂量的华法林与11 例非NS患者相同剂量的华法林，发现在NS患者中，华法林峰值浓度降低约66%，华法林血浆清除率提高3倍，华法林半衰期降低50%［21］。因此，当NS患者肾功能不稳定和存在低蛋白血症时，进行INR 监测是必要的。

3.2 LMWH LMWH 也是NS 患者合并VTE 时应考虑的一线治疗药物。一项纳入55 例NS 患者的前瞻性研究为LMWH 的选择提供了证据支持［24］。由于LMWH母体药物和活性片段在肾脏消除，NS患者常有肾功能波动，建议对肾功能严重受损（即肌酐清除率＜30 mL/min）的患者进行剂量调整。抗Xa因子监测因蛋白结合不明显，在既往接受LMWH 预防抗凝剂量的患者中未使用，但仍可为肾功能不稳定的NS患者提供剂量指导。

3.3 新型口服抗凝药（NOAC） 近年来NOAC也逐渐成为NS 患者的另一种选择［25-26］，已被用于华法林或LMWH 治疗效果不佳的NS 患者，但暂无大型有效数据支持其疗效和安全性。1 例MN 患者在接受口服治疗剂量Xa 因子抑制剂（阿哌沙班）时发生复发性VTE［27］。说明Xa 因子活性可能不是NS 患者“血栓形成倾向”的基本要素，同时也强调了对该人群进一步研究的必要。

抗凝治疗的不良反应通常包括出血、消化道症状（恶心、呕吐、便秘、腹泻、上腹部不适）以及过敏反应。不同抗凝药物因使用方式和机体代谢路径的差异使得不良反应有所不同。LMWH 可能会出现，注射局部刺激、血肿、疼痛及血小板减少（肝素诱导的血小板减少症）。华法林还可能出现血液系统损害，肝功能损害。NOACs 类药物如利伐沙班还包括肝酶升高、肾脏损害等。

3.4 溶栓 溶栓治疗能迅速改善血液动力学和气体交换，清除静脉血栓，减少复发，防止肺动脉高压的发生，减少体液反应对肺血管和气道的作用。常用的溶栓药物有尿激酶、链激酶和重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）。2008 年美国胸科医师协会PTE 治疗指南推荐给药途径为经外周静脉给药，而不是通过动脉导管直接给药，其中rt-PA的治疗方案为100 mg静脉滴注［28］。基于我国人群特征，提出50 mg rt-PA 的溶栓方案，已被证明有效且出血风险低［29］。大部分VTE患者（无PTE或合并低危PTE）不推荐溶栓治疗。但当患者出现高危PTE且存在血流动力学异常（休克、低血压），在排除绝对禁忌证后应尽快行溶栓治疗。对于无低血压的高危PTE 患者，可在出血风险较小时选择溶栓。是否行溶栓治疗主要取决于PTE严重程度、预后及出血风险评估。

3.5 一般治疗 NS合并VTE的处理还包括一般治疗，如对NS 原发病治疗、适当活动、避免长期卧床、降脂、避免反复大剂量使用利尿剂，以防造成血容量不足和血液浓缩等。

3.6 预防性抗凝（PAC） 未确诊VTE 的NS 患者是否常规予以PAC尚存在争议。NS患者的“血栓形成倾向”提示PAC 可能有用，但其获益的可能性需取决于VTE 发病率、PAC 有效性和抗凝相关出血风险这三个因素。当前暂无随机对照试验对NS 患者的VTE 发生风险与PAC 出血风险进行比较，仅限于队列研究且质量等级不高。MN 患者发生VTE 的风险较其他病理类型高，理论上PAC 在该类患者中的获益可能更大。故许多研究都集中于MN 这一病理类型。在一项纳入30 例未确诊VTE 的NS 患者的前瞻性研究中，予以LMWH 抗凝（疗程中位时间为13 个月）且每3个月随访CUS和V/Q扫描，未见血栓形成且无严重出血事件发生［24］。一项纳入了143 例无血栓形成的NS患者的回顾性研究也发现，PAC能减少VTE 发生，且出血风险小［30］。研究发现PAC 能使NS患者预计额外生存2.5 个月［31］。但这些研究结果是否适用于所有NS患者还需进一步研究。

也有研究发现，PAC对NS患者并无显著获益且有较大的出血风险［14］。我国一项回顾性研究［32］纳入了717 例MN 患者，其中53 例患者单独以LMWH 预防性抗凝治疗，97 例患者单独以阿司匹林治疗，567例患者仅以NS 一般治疗，结果发现PAC 并不能降低VTE 的发病率，但该研究发现阿司匹林能有效降低VTE的发生率。

各研究结论不同可能与以下几点原因有关：样本量小而无法反映真实世界情况；抗凝药物剂量和疗程未标准化；未对无症状的VTE 患者例行随访。在临床工作中并未常规对NS 患者进行VTE 筛查，严重低估了NS 患者无症状VTE 的发病率。无症状性VTE在普通人群中的发病率约为50%，且因NS患者常处于高凝状态导致其无症状性VTE 可能更高。在识别和治疗无症状血栓形成的意义值得怀疑，但只要存在DVT或RVT，发生PTE的风险增加。

无症状性VTE在NS患者的高发病率随着NS病程的进展而导致症状性VTE 的发生。这也表明PAC 在该人群中的获益大有可能。如前所述，血栓形成的风险与ALB 水平呈负相关。对于疑诊VTE的NS 患者先予以临床评估，若可能性高，ALB 水平极低和严重出血风险低的NS 患者，更倾向于予以PAC［33］。

综上所述，NS 患者因其生理病理及临床诊疗干预常处于“血栓形成倾向”的状态，其VTE 的发病率较一般人群高。NS 相关VTE 的治疗，通常包括肝素、华法林，需根据不同患者制定个体化方案。NOAC 在这一人群的应用还需进一步研究证实。NS 患者血栓栓塞的风险较一般人群高，PAC可能有效，但需要进一步设计完善的多中心前瞻性研究。