沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭及急性心肌梗死中临床应用的研究进展

张越强，刘凡凡，陈还珍

心力衰竭是各种心血管疾病的严重和终末阶段，死亡率高于部分恶性肿瘤[1]，已经成为21世纪心血管学科面临的严峻挑战之一。本研究对沙库巴曲缬沙坦(ARNI)在心力衰竭及急性心肌梗死中的最新应用研究进行综述，为临床治疗提供思路。

1 ARNI在急性失代偿性心力衰竭(ADHF)中的应用

ARNI是目前治疗心力衰竭的突破性药物，多项临床研究证实其可改善症状、改善预后，降低死亡率[2]。急性心力衰竭是指各种原因引起的伴有心输出量减少、组织低灌注、肺毛细血管楔压增高和组织充血的临床综合征，ADHF是急性心力衰竭最常见的临床表型，具有较高的死亡率，严重威胁病人的生命安全[3]；慢性心力衰竭的急性失代偿占急性心力衰竭住院病人的60%～70%，射血分数降低的病人更容易出现慢性心力衰竭[4]，并且因ADHF入院是慢性心力衰竭病人再入院和出院后死亡的强预测因子，ADHF后1年再住院和死亡的风险分别为56%和24%[5]。所以，对这些病人进行鉴别和适当管理对于改善预后至关重要。

PIONEER-HF实验研究评价住院期间ADHF病人血流动力学稳定后应用ARNI的安全性、耐受性及疗效，结果显示，治疗8周后，ARNI比依那普利能更快、更显著地降低心力衰竭严重程度和氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，降幅高达29%；短期内即可显著降低46%的严重临床结局终点风险；并且两组不良反应的发生率无显著差异[6]。为了寻找ARNI治疗ADHF的最佳使用时间，TRANSITION实验研究随机纳入射血分数下降的ADHF病人1 002例，随机分配出院前组(在血流动力学稳定后≥24 h)或出院后组(在出院后1～14 d)启用ARNI，治疗10周，治疗期间可根据临床情况选择合适的起始剂量或调整剂量，研究显示两组达主要终点和次要终点的病人比例相当；ADHF住院后稳定的射血分数降低心力衰竭(HFrEF)病人中有50%在10周内达到ARNI的目标剂量；在第10周86%的病人持续使用ARNI(任何剂量)达2周以上；并且两组不良事件发生率和因不良事件停用ARNI发生率相似[7]。为了进一步探讨应用ARNI治疗时机，Wachter等[8]研究发现，住院后血流动力学稳定的ADHF病人，在院内开始并继续使用ARNI展示出更好的短期和远期益处，而且在住院早期启用的病人NT-proBNP水平比出院时较基础值降低28%，而出院后才启用的病人NT-proBNP水平较基础值变化不明显，这提示住院早期起始启用ARNI效果更佳。Pascual-figal等[9]研究发现，在住院启用ARNI的病人中，出院时NT-proBNP降低了28%，并且有46%的病人NT-proBNP获得良好反应率，相比之下，出院后启用的病人NT-proBNP仅降低4%，并且仅有18%的病人NT-proBNP获得良好反应率；在随后治疗中，住院时启用ARNI病人NT-proBNP的降低更优，并且有较好的缓解率；第4周NT-proBNP的降低有可能降低第1次心力衰竭、再住院或心血管死亡的风险；如果病人ARNI开始剂量≥100 mg(沙库巴曲49 mg，缬沙坦51 mg)，每日2次，较高的NT-proBNP基线、较低的血清肌酐基线、新发心力衰竭、无心房颤动、起始应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)及无心肌梗死等情况，可能是应用ARNI治疗4周有利反应的预测因子。Acanfora等[10]研究发现：血流动力学稳定后服用ARNI治疗4周后，与基线相比，运动能力和相对淋巴细胞计数明显增加，NT-proBNP和超敏C反应蛋白明显下降，并且NT-proBNP和相对淋巴细胞计数可独立预测6 min步行试验(6MWT)，从而反映病人心功能情况。司金萍等[11]研究选取因ADHF住院的病人199例，血流动力学稳定后根据早期用药情况分为ARNI组(92例)和ACEI组(107例)，其中纳入新诊断心力衰竭61例，分为ARNI组(30例)和ACEI组(31例)，结果显示ARNI组左室射血分数(LVEF)提高≥5%，LVEF恢复正常病人的比例、左室舒张末内径(LVEDD)缩小≥10 mm病人的比例明显高于ACEI组，并且ARNI组病人心力衰竭再入院、全因死亡的风险也小于ACEI组，表明ADHF入院病人血流动力学稳定后早期应用ARNI可明显改善左心室重构和心功能，且对于入院时新诊断心力衰竭病人起始应用ARNI治疗也可明显改善左心室重构和心功能。徐志伟等[12]的研究也获得相似结果，血流动力学稳定后，接受ARNI治疗，病人NT-proBNP、左室舒张末内径3个月即得到改善，6个月时效果更显著。以上研究均表明血流动力学稳定后，早期启用ARNI可明显改善左心室重构和心功能，并且随着时间的延长，获益越明显。

2 ARNI在急性心肌梗死(AMI)中的应用

AMI是目前心血管疾病病人死亡的主要原因，且近年来我国AMI的发生率和病死率呈现快速上升的趋势，是目前威胁人类生命健康最严重的疾病之一[13]。AMI发生后炎症系统级联活化，心脏梗死区室壁变薄伸长，梗死区膨胀、非梗死区心肌肥大，3～5 d后成纤维细胞高表达及心室、心房瘢痕沉积进展，转而交感神经系统(SNS)及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)代偿性激活发生病理重构[14]。ARNI可以抑制某些炎性因子和SNS及RAAS的激活，从而发挥抑制心肌重构的作用。Von等[15]研究显示，大鼠心肌梗死后1周，给予ARNI治疗4周后可以减轻大鼠的心功能不全、心肌纤维化和重塑，并在一定程度上减轻肾功能下降程度，其细胞培养发现ARNI的双重抑制机制可以增强缬沙坦抑制肥大及纤维化的作用，提示ARNI可能会促进梗死后心肌早期血管生成、改善心肌灌注并且抑制心肌重构。Kompa等[16]实验显示，心肌梗死后大鼠应用ARNI比培哚普利更能改善LVEF和收缩期末压力-体积关系、降低心肌梗死后肺重量和左室充盈压力，降低心肌组织心房钠尿肽(ANP)、β肌凝蛋白重链基质金属蛋白酶组织抑制物的基因表达，减少肥厚标志物ANP和主要组织相容性复合体(MHC)的基因表达，降低心肌基质金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP2)基因表达，并有可能降低Ⅰ型胶原的水平，从而抑制甚至逆转心脏重构。Pfau等[17]研究发现，大鼠心肌梗死后应用ARNI可减弱左室进行性扩张，预防间质纤维化，降低远侧心肌结缔组织生长因子(CTGF)表达，并且在心肌梗死边界区，能降低肥厚标志物，降低心肌细胞大小和增加血管内皮生长因子A(VEGFA)表达，因此ARNI能限制远端和边缘区的重构、增加梗死灶的灌注。还有研究发现，大鼠心肌梗死后应用ARNI治疗4周不仅可以改善心肌重构，并且能够降低室性心律失常的发生，这可能与交感神经重塑减弱、心脏纤维化的改善以及间隙连接蛋白43(Cx43)表达的调节有关[18]。Torrado等[19]研究兔心肌梗死模拟(45 min缺血)后接受不同药物的治疗，一方面与安慰剂相比，ARNI和缬沙坦均能显著降低梗死面积和血浆肌钙蛋白水平；但只有ARNI在心肌梗死后72 h保留了左室射血分数；在HFrEF治疗中，ARNI在治疗后2周就观察到LVEF的改善，这种改善持续整个研究期间；ARNI和缬沙坦均减弱了心肌梗死后LVEF的下降，但前者提供了更好的功能保护，并且使用ARNI治疗中观察到的功能改善与左心室瘢痕大小显著减小是平行的，表明ARNI可减轻梗死后不良的心室重塑，并保留兔的收缩功能。有研究将雄鼠结扎左前降支，诱导心肌梗死后分别给予ARNI、贝那普利或两药物联合治疗4周，实验显示与ARNI或贝那普利相比，联合治疗组降压作用最强，增加射血分数(EF)、左心室短轴缩短率(FS)和心排血出量，降低NT-proBNP的效果更加明显，并且左心室纤维化区域受到的抑制更明显，转化生长因子-β1(TGF-β1)水平也较低，表明ARNI联合贝那普利对小鼠AMI后心力衰竭和心肌纤维化有较好的调节作用，并对部分炎症指标有影响[20]。以上研究显示，AMI后使用ARNI治疗可减少心肌肥厚和纤维化，从而抑制甚至逆转心脏重构，发挥更好的心脏保护作用。

3 ARNI在心肌梗死后心力衰竭中的应用

PARADISE-SWEDEHEART实验研究结果显示，心肌梗死后心力衰竭发生非常普遍，心肌梗死后心力衰竭发生率为13%～32%，其中有急性心力衰竭症状或射血分数<50%的病人高达32%，而且心肌梗死后心力衰竭病人死亡风险或心力衰竭再住院风险明显升高；若合并其他危险因素，则预后更差，且不良预后风险随危险因素的增加而上升，亟需引起临床高度重视[21]。研究显示，在首次AMI中存活下来的病人，5年内进展成为慢性心力衰竭的比例高达75%[22]；加拿大研究表明，在首次严重心肌梗死后5年，女性要比男性心力衰竭或死亡风险高20%[23]，并且即使行经皮冠状动脉介入术(PCI)再灌注治疗，仍有30%的病人术后6个月发生不良的心脏重构；而发生心脏重构的PCI术后病人，5年心力衰竭住院率和死亡率显著增加，明显高于未合并心脏重构的病人[24]。心肌梗死后，致命及非致命性缺血事件的风险仍在持续增加[25]。逆转心脏重构可显著降低心力衰竭病人死亡率达68%[26]，逆转心脏重构是改善心力衰竭预后的关键。PARADIGM-HF实验研究亚组分析显示，ARNI可显著降低心肌梗死后冠状动脉复合终点和心力衰竭住院风险[27]。《急性心肌梗死后心室重构防治专家共识》表示，ARNI在改善心脏结构和功能及逆转心室重构方面均显著优于ACEI或ARB，还可延缓电重构的发生[28]。《2020心肌梗死后心力衰竭防治专家共识》[29]指出，对于心肌梗死后急性或慢性心力衰竭，在血流动力学稳定后，应尽早启用ARNI替代ACEI或ARB治疗，2～4周剂量倍增1次直至达到每次200 mg，每日2次的目标剂量(I类，B级)。

段小春等[30]研究纳入AMI后PCI治疗的HFrEF病人98例，观察组应用ARNI连续治疗6个月，结果显示观察组心功能、6MWT改善情况均优于对照组，并且NT-proBNP水平、平均住院时间及再住院率均明显降低，表明ARNI能安全有效地改善AMI后HFrEF病人的心功能状况，提高运动耐力和生活质量。东洋等[31]选取急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)急诊PCI术后合并心力衰竭病人80例，结果显示出院前1 d，两组的NT-proBNP水平明显低于给药前1 d，且观察组降低更加明显；出院后3个月、6个月，两组的LVEDD低于给药前1 d、LVEF高于给药前1 d，且观察组的改善优于常规组，表明ARNI对STEMI急诊PCI术后合并心力衰竭病人的治疗效果优于依那普利，且尽早应用ARNI使病人获益更多。史忠良等[32]研究发现，随着ARNI治疗时间的延长，病人的LVEF、LVEDD均有改善，且NT-proBNP水平明显降低；病人在第7天、3个月、6个月、1年时NT-proBNP水平、LVEDD均有所下降，LVEF改善，这些结果均优于使用培哚普利治疗，并且ARNI可以进一步改善AMI后心功能不全，明显降低病人的再住院风险。杨红等[33]研究发现，ARNI对老年病人同样效果较好，较缬沙坦更能减少老年人AMI后慢性心力衰竭的发生，改善AMI后心力衰竭病人的左心功能，减少因心力衰竭的再入院。上述研究提示，ARNI辅助治疗AMI后心力衰竭的病人，可提高疗效，改善病人心功能及左室重构，减少病人再住院。

4 小结与展望

本研究着重介绍了ARNI对于急性心力衰竭治疗的优势，在用药时机方面，尽早使用ARNI显示出更好的短期和远期益处；用药时间方面，随着使用ARNI的时间延长，病人的心功能收益越明显，在血流动力学稳定后，尽早及长期使用ARNI，从而更好延缓甚至逆转血管的病变及心脏的重塑。近年来，已有一些研究证明ARNI对于急性心力衰竭的治疗是有益的。研究显示，在住院的AMI病人中，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)占比正逐年升高，达60%～80%，而STEMI的占比逐渐下降[34]，但对于NSTEMI后心力衰竭使用ARNI的研究较少，并且ARNI对于预防心肌梗死后心力衰竭发生的研究仍较少。一项研究ARNI是否能减少AMI后心力衰竭病人心血管死亡、因心力衰竭再入院和新发心力衰竭发生率的研究(PARADISE-MI)正在进行中，截至目前尚未公布结果，这将确立ARNI在预防AMI后心力衰竭发生的作用。并且ARNI对合并心律失常、糖尿病、肝功能损伤、慢性肾病等疾病的病人也有获益，但这些需要仍更多的临床研究予以证明。ARNI将为心血管疾病及其相关并发症的治疗带来更多的选择。