脑白质高信号不同亚型的病理生理机制及危险因素研究进展

刘思妤，李凤莲，贾文辉

脑白质高信号(WMH)是脑小血管病的一种影像学标志，在磁共振成像(MRI)T2加权和Flair像上呈现高信号[1]。肉眼最常分类为皮层下白质高信号(deep subcortical white matter hyperintensities，DWMH)和脑室周围白质高信号(periventricular white matter hyperintensities，PWMH)，而二者之间有无差异一直以来都是有争议的话题，既往认为二者是WMH连续病理的不同阶段[2]，但是越来越多的证据表明其共同机制的背后仍存在着各自的特点。脑室周围白质主要通过长穿支和脑室旁静脉血管接受血液供应[3]，脑室旁静脉是指脑室膜下动脉的脉络膜或纹状体动脉的终末支，与脑膜血管的长穿支吻合，形成供血分水岭可能引起脑缺血性损伤；皮层下白质主要通过从长穿支垂直起源的短分支动脉接受其血液供应，然而近端皮质U型纤维由供应白质的长穿支营养动脉和供应皮质的短分支供血，其缺血机制很少发生[4]。Decarli等[5]在研究WMH亚型时不仅未发现二者的区域差异性，反而发现二者存在高度相关性，该结论可能与其对亚型的定义偏差有关。Griffanti等[6]指出定义亚型的方法在不同的研究中存在显著差异，认为最常用的肉眼划分法缺乏潜在临床实用性，建议将PWMH和DMWH细分化以期建立区分PWMH和DWMH的最可靠方法。所以本研究从目前存在的脑室周围及皮层下白质高信号不同的定义方法、发病机制及危险因素进行阐述，希望对二者差异的认识有助于对WMH病理生理机制的更深层次研究。

1 DWMH和PWMH定义方法

WMH通常被区分为脑室周围及皮层下白质高信号，尽管这种区分在视觉评定表中被广泛应用，但如何在解剖上更好的定义仍存在很大争议。事实上，由于不同的研究中使用的PWMH及DWMH的定义方法存在显著差异，导致其之间的研究结果难以比较，就此提出统一的定义方法是十分必要的。PWMH和DWMH的定义标准中最常用的是“脑室连续性(continuity to ventricle，CV)”规则，即PWMH指与侧脑室边缘相连的WMH，而DWMH是与脑室分离的WMH[6]。

Kim等[7]认为对WMH进行子分类应该基于病理或功能基础而不该拘于其他标准。就病因而言，WMH应分为缺血性WMH及非缺血性WMH，由此该团队将脑WMH分为室性白质病变(juxtaventricular white matter lesions，JVWMH)、缺血性PWMH、缺血性DWMH、和近皮质白质病变(juxtacortical white matter，JCWMH)4部分，研究者认为距脑室表面3 mm内的病变与脑室表面相连，可能与脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)外渗机制相关，将该类病变归为JVWMH；脑室周围分水岭范围即距脑室表面3～13 mm的WMH归类为缺血性PWMH；距脑室表面13 mm外的WMH归为DWMH；最后研究者将据皮质髓质交界处4 mm以内的DWMH进一步细分为JCWMH，因为皮质髓质交界区双重血液供应，JCWMH与DWMH的血管病因可能不同；大部分近皮质白质由U型纤维组成而非长白质束，故二者可能存在不同的功能基础。

Chen等[2]认为CV法在测量水平上存在局限性，即WMH到脑室表面的距离测量通常在2D切片而非3D水平上。对此该团队提出新的评估WMH子区域的划分方法-双边距离法(bilateral distance，BD)，该方法是指计算每个WMH到脑室和皮层的3D距离，如果WMH距离脑室比皮层近则分类为PWMH，反之为DWMH。同时该团队将BD法同传统的测量方法CV和10 mm距离法(D10)比较与认知和痴呆的临床相关性，结果发现BD法下的PWMH与认知下降等临床相关性更强，而且在量化PWMH方面明显优于传统的CV和D10。

另外一种常见的定量定义是指PWMH体素位于距侧脑室表面d(Dmin

2 DWMH与PWHM不同的病理生理机制

2.1 PWMH存在更显著的低灌注机制 既往研究认为DWMH/PWHM中均存在慢性缺血/低灌注机制，但从解剖方面来说脑室周围白质高信号由小血管的末端分支供血，其可能是人脑中最薄弱的灌注区域[9]。Holland等[10]曾使用正电子发射计算机断层显像(PETCT)测量47名健康中年志愿者的脑血流灌注(cerebral blood flow，CBF)，发现与剩余的白质相比，PWMH的CBF明显下降，尤其是侧脑室的前角、后角。Dolui等[9]使用动脉自旋标记灌注MR成像(ASL-MRI)经验化以CBF<15 mL/(100 g·min)为阈值构建了脑室周围小血管的感兴趣区域(PSV ROI)，并对脑室周围CBF进行测定，结果发现脑室周围CBF不仅均匀下降，而且全脑灌注最低的区域也位于PWMH内，这些研究均支持了脑室周围白质高信号存在显著的低灌注机制。

2.2 血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的破坏/间质液的增加与DWMH相关性 血管-胶质-神经元单元(neurovascular unit，NVU)的提出具有划时代的意义[11]，该单元指出在细胞水平上血管内皮与特化的基底膜以及星形胶质细胞末端共同构成血脑屏障。首先，血管内皮细胞会通过影响血流量、主动和被动转运蛋白以及体液清除来影响脑氧合、代谢物转运和间质液平衡，不仅如此，内皮功能、微血管功能障碍而直接损害髓鞘外的同时还会阻止髓鞘的形成和修复；星形胶质细胞末端具有水通道蛋白4，该水通道蛋白在调节间质空间的液体流动方面十分重要，星形胶质细胞或通道蛋白的破坏将影响间质液的平衡；BBB功能障碍可能会产生一些不利影响；液体、蛋白和其他血浆成分渗漏到血管周围组织可能会引起间质液的增加[12-13]。Iordanishvili等[14]将正常出现的灰质、白质以及DWMH和PWMH分割，试图通过使用水含量(H2O)、纵向(T1)和横向弛豫时间(T2)的定量MRI(qMRI)对每个组织类别进行测量，结果发现PWMH和DWMH的含水量明显增加，证实了脑白质高信号BBB的破坏/间质液增加的机制。并进一步研究发现，随着Fazakes级别的增加，水肿和脱髓鞘的病理机制在DWMH进展中表现得更为显著。

2.3 炎症反应与DWMH、PWMH均存在相关性 BBB破坏可能使得有害的血液成分通过屏障激活小胶质细胞并募集外周巨噬细胞促进炎症的形成[12-13]。一项针对社区研究[15]检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)与核磁标志物之间的关系中发现hs-CRP升高与DWMH相关。而Walker等[16]的前瞻性队列研究发现hs-CRP水平与PWMH有强烈的相关性，而且APEO E4等位基因的存在加强中年人群全身炎症和后期WMH体积之间的关联，这可能反映了APOE基因增加外周炎症信号敏感性，其中的机制涉及NF-κB信号通路的失调和炎症应答的神经炎症水平增加[17]。

2.4 PWMH对血流动力学的变化更为敏感 血管反应性(cerebrovascular reactivity，CVR)[18]系测量脉管系统增加CBF来提高代谢需求的能力，可以通过测量血管活性物质(如呼吸二氧化碳)刺激血管引起的血流变化来评估。Blair等[19]经研究证实较低的CVR与较高的WMH负荷相关，而且与PWMH相关性较DWMH更强，该团队指出这可能反映了脑室周围更容易受到远端动脉血流动力学变化的机制。Sam等[20]的研究结果与该研究相一致，同时指出CVR受损可能是WMH进展的早期指标。然而Lee等[21]在以偏头痛病人为研究对象的研究中却得出CVR降低与DWMH存在特异性关联，对此解释为皮质兴奋性增高和CVR下降协同引起相对缺血可能是一种潜在机制。

2.5 脑铁浓度与DWMH损害显著相关 铁参与大脑中的许多基本生物过程，包括氧气运输、DNA合成、线粒体呼吸、髓鞘合成以及神经递质合成和代谢[22]，铁稳态失调将通过各种途径导致神经毒性，游离铁的增加会导致少突胶质细胞和髓鞘损伤从而引起脱髓鞘；异常的铁平衡可通过产生羟自由基等氧化应激因子引起细胞损伤[23]；而氧化应激被认为是衰老和各种神经系统疾病的调节因素，过量的氧化剂会导致抗氧化剂的减少，进而导致生物体内的氧化还原失衡[24]。Bauer等[25]的研究也发现，铁浓度是WMH的一个重要预测因子，且选择性的与DWMH而非PWMH相关，对此解释是外囊结构(如胼胝体)与皮层下结构(基底神经节和丘脑)之间广泛连接，基底神经节结构中的脑铁累积可能导致深部传导束的沃勒变性。

2.6 DWMH和PWMH具有高度的遗传相关性 随着基因技术的发展，WMH的研究方向部分转为遗传研究，WMH遗传易感性的研究主要分为两类[4]，候选基因关联研究(candidate gene association studies，CCGA)和全基因组关联研究(genome-wide association studies，GWAS)。目前，Bordes等[26]在GWAS上发现52个基因位点与脑小血管疾病具有相关性。Armstrong等[27]针对26 654例参与者的GWAS分析进一步证实PWMH和DWMH具有独特和共享的遗传结构，遗传分析表明PWMH与缺血性脑卒中和血管功能(PLEKHG1，SH3PXD2，COL4A2，CALCRL，VCAN，NOS3)更相关，如NOS3基因与冠状动脉疾病、偏头痛、血管功能障碍、SVD和缺血性卒中相关，PLEKHG1与痴呆和缺血性卒中相关；而DWMH位点与血管、星形胶质细胞和神经元功能(TRIM47/TRIM 65，ACOX1，MRPL38，H3F3B，GALK，UNC13D，GALK1)有关，此外还鉴定了可能影响血管外结缔组织的PWMH新基因(TSPAN14、ADAM10、KLHL24、VCAN)。基因位点识别的不同支持二者具有不同的遗传基础和病理生理机制，为今后研究亚型提供一种新的研究方向[28]。

3 DWMH和PWMH的危险因素

3.1 传统危险因素对白质高信号亚型影响的差异 既往横断面和纵向研究表明年龄是WMH独立的危险因素，且随着年龄的增长WMH的发病率明显增加[29]。不仅如此，Nyquist等[30]指出年龄与DWMH的相关性更强，而且随着年龄的增长，DWMH的发展更为迅速，当然这不除外DWMH病灶由于与脑室病灶相融合而被错误分类的可能。Alqarni等[31]在对WMH进行危险因素分析时，将研究对象分为PWMH和DWMH两组，并了解每个危险因素与二者的相关性，结果发现女性的DWMH负担更高，且进展更快。与女性相比，男性的体质指数(BMI)与DWMH相关，HDL与PVWMH独立相关[32]。Lampe等[33]研究也发现，腹型肥胖与DWMH显著相关，内脏脂肪通过如白细胞介素6(IL-6)和C反应蛋白等促炎细胞因子等途径导致DWMH，进一步支持低度炎症可能是肥胖相关白质损伤的机制。此外，Lampe等[33]研究发现，较高的收缩压与PWMH相关，与DWMH无关，Alqarni等[31]却得出DWMH与高血压相关病理生理发生的关联更强的结论，其中可能大动脉粥样硬化机制起主导作用[34]。

3.2 高同型半胱氨酸(Hcy)与PWMH显著相关 Lee等[35]通过研究发现，高Hcy与PVWMH显著相关，与DWMH无相关性。Wu等[36]指出高Hcy引起的内皮功能障碍在WMH病理学中起关键作用，其中机制包括血管舒张受损、黏附因子及促炎因子上调、促进低密度脂蛋白(LDL)氧化以及血管壁稳定性的损害等，内皮功能的损害会导致微环境紊乱和间质液阻塞，从而导致继发性髓鞘损伤及神经退行性变[37]。同时在内皮细胞中，Hcy通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和内皮一氧化氮(NO)合酶解偶联诱导ROS产生，进一步导致炎症合细胞死亡[38]。先前的病理学研究表明，PWMH可能存在更多的炎症及代谢成分改变机制[39]，Lee等[35]认为基底小动脉(靠近脑室周围)的组织比浅表穿支周围的组织更能免受血管炎症等的影响，这可能为高Hcy与PWMH比DWMH更相关提供了相对合理的解释。然而也有研究却得出高Hcy、低血清维生素B12与DWMH有相关性[40]，可能需要更多的研究去证实。

3.3 其他危险因素 Yamada等[41]使用Pearson相关分析脑微出血与多种变量之间的关联，结果发现PWMH与微出血数量关系更为密切，然而二者关系的确认及机制有待进一步研究。一项偏头痛流行病学风险分析发现，偏头痛病人的DWMH发病率更高，并且随着女性发病频次的增加而增加[42]。Lee等[21]试图寻找偏头痛与DWMH的关联，结果发现CVR降低在其中起重要作用，间接表明脑内皮功能障碍可能是偏头痛引发DWMH机制之一。此外，相关研究显示DWMH与心房颤动病史、左心室肥厚相关，而PVWMH与脑卒中相关[34]，其中的机制尚不清楚。

4 小结与展望

综上所述，DWMH和PWMH共同机制存在不同的结构、发病机制及危险因素，多项研究提示PWMH可能更多的与缺血/低灌注机制相关，而DWMH更多的与炎症及代谢相关，进一步揭示了二者确实存在不同的病理生理机制。然而，部分研究仍得出不同的结果，这提示WMH亚型的机制尚不完全明确，需要更多、更大型的研究证实二者背后的不同机制，从而促进脑白质高信号的研究发展。