炎症反应介导认知功能障碍与麻醉策略的研究进展

程文杰，王秀丽

1.天津医院麻醉科，天津 300211；2.河北医科大学第三医院麻醉科，河北 石家庄 050051

认知功能是人脑皮质高级功能，主要包括语言、空间认知，记忆、执行能力等多个领域。认知功能障碍（cognitive impairment，CI）是指各种原因引起的以上一项或多个认知领域的功能损害，是老年人群中常见的临床症状，严重者即为痴呆，可表现为失语、失用、记忆障碍以及视空间障碍等，亦可伴随抑郁、焦虑、冲动等精神症状，认知功能障碍严重影响患者的社会角色功能，给家庭带来沉重的负担，严重影响其预后和生活质量。

引起CI 的相关因素包括性别，年龄，心血管相关因素，不良生活方式，工作紧张等［1］。目前，对于CI背后确切的病理生理机制还尚未确定，可能涉及中枢胆碱能系统、基因、脑细胞凋亡、细胞内钙稳态的失调等多个方面，近年来的研究表明CI与炎症反应密切相关，神经炎症在人类和动物的认知损害方面起重要的作用，炎症反应对认知功能的影响已成为国内外学者的研究热点［2-3］。围术期采用不同的麻醉策略可影响炎症反应的发生、发展。本研究针对炎症反应介导认知功能障碍与麻醉策略间的关系进行综述。

1 引起CI的危险因素

神经病变性，血管病变和围术期因素等都是可引起CI的危险因素［4-5］。神经病变性因素包括阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）和轻度认知功能损害［4］。AD 发生发展过程中，β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）是其关键环节［6］。而轻度认知功能损害（mild cognitive impairment,MCI）是介于AD 与正常患者之间的一种临床症状群，该类患者脑部受损程度轻微，日常生活不受影响，但有发展成为AD 的危险倾向［7］。越来越多的证据表明，脑血管的改变与年龄相关的认知损害及神经退行性改变有关。血管病变因素包括血管性痴呆（vascular dementia, VaD）和血管性认知功能损害（vascular cognitive impairment, VCI），VCI 是VaD 的一种轻症，但是可转化为VaD［5］。围术期因素包括患者自身因素，麻醉因素及手术因素，其中包括患者年龄、受教育程度、既往病史，麻醉深度、手术种类、术后镇痛状况等，以上各种因素都与认知功能的转归有密切联系［8］。手术病人高龄且术前合并高血压、冠心病、糖尿病等内科疾病是术后认知功能障碍发生的独立危险因素；而以手术类型为例，研究表明手术对机体侵袭程度与术后认知功能受损的发生呈正相关［9］。

2 炎症反应与认知功能障碍

炎症反应是机体对病原微生物感染、创伤及变态反应等发生的组织细胞反应，组织学切片证实，当损伤因子作用于活体组织时，受损组织同时出现血管的渗出和细胞的修复，并伴有多种细胞浸润以及成纤维细胞的增生。因此，炎症反应本质是机体的一种防御反应，是机体对伤害因子损伤与组织细胞抗损伤的动态平衡过程，从发生的时长来区分，炎症可以分为急性炎症和慢性炎症；根据炎症形成的原因可分为感染性和非感染性炎症。炎症的中心是血管系统，表现为受损组织红、肿、热、痛同时伴有功能障碍。适当的炎症反应对机体产生保护作用，但促炎症介质的过度分泌释放则对机体产生损伤。近年来的研究证实，外周及中枢炎症在人类和动物的认知损害方面起重要的作用，认知功能损伤与炎性反应密切相关，鉴于两者之间的关系，很多学者认为反映炎症反应的生化指标或可作为脑损伤、谵妄和认知功能障碍的预测因子。

2.1 急、慢性炎症与认知功能障碍

急性严重感染患者多伴有意识模糊、混乱，行为异常等精神状态改变，且与未出现精神状态改变的患者相比，前者死亡率更高［10］。手术创伤诱发的机体急性炎性反应也是术后认知功能障碍的重要因素。以髋关节置换术为例，研究表明髋关节置换术后患者的简易智力量表（mini-mental state examination, MMSE）评分下降伴有炎症因子TNF-a、IL-1β、IL-6 水平增高，而采用抗炎药干预后，与对照组相比患者MMSE评分增高，炎症因子水平降低［11］。对心脏瓣膜置换术、腹腔镜胃癌根治术以及脊柱手术的研究也观察到术后认知功能障碍的发生，且伴有机体炎性反应的发生，进一步证实围术期认知功能障碍与炎症反应密切相关［12-13］。而糖尿病、关节炎等长期慢性疾病会使机体处于慢性炎症应激状态，损害人体内环境平衡，导致生理、心理变化，诱发CI 及神经退行性疾病的发生［14］。以关节炎为例，老年关节炎患者行认知功能评估时发现，关节炎病程越长其表现越差［15］。该结果提示，慢性炎症也与CI发生发展密切相关。

2.2 中枢系统炎症反应与认知功能障碍

海马在空间学习和记忆中发挥重要作用，中枢神经系统的炎症反应在神经退行性疾病中发挥重要作用，中枢神经系统炎症通过炎症因子介导的氧化应激反应及硝酸化应激机制损害中枢神经细胞，使神经细胞结构、形态造成改变进而直接损害大脑海马神经元的功能，抑制神经元再生导致凋亡，可导致人类和动物的学习及记忆能力下降［16］。

手术创伤可激活免疫系统使促炎性细胞因子表达水平升高，导致全身性炎性反应，手术创伤程度与围术期炎性反应程度和认知功能损伤的发病率呈正相关，手术创伤引起的外周炎性反应可直接或间接激活中枢神经胶质细胞产生炎性因子，引起中枢神经系统炎性反应诱发中枢神经损伤。2007 年，Wan 等［17］学者在动物实验中发现，非颅脑手术后中枢神经系统可检测到TNF-α，IL-6 等炎症因子表达水平升高，这说明非颅脑手术后外周炎症反应的促炎因子可通过血脑屏障影响中枢神经系统。许多动物实验结果亦表明，手术操作及外周炎症反应可激活固有免疫系统，引起促炎因子表达增加伴有行为学异常的产生，后续机制研究表明，这一差异与海马神经胶质细胞活化和炎症的生物化学标记物相关［18］。还有学者发现老年鼠外周注射脂多糖除可引起外周广泛炎症反应外，中枢部位TNF-α等促炎因子也相应增加，同时伴有明显的行为异常和认知障碍的表现［19］。针对外周炎症诱发中枢损伤的机制目前尚无定论，位于中枢血脑屏障的毛细血管床存有IL-1、IL-6、TNF-α运转功能，外周促炎症因子能够经过此途径进入中枢神经系统。另外，位于脑室区以及脉络丛部位的血脑屏障比较薄弱，通透性大，外周促炎因子也可以通过此部位扩散进入中枢神经系统，该生理特征决定了应该以一个整体的角度考虑机体问题，而不应局限于某个部位。

外周炎症标志物水平的升高与认知功能受损的风险增加相关，机体各类炎性反应都可以诱导中枢神经损伤进而影响认知功能，其中促炎细胞因子可能在其中起着桥梁作用［20］。促炎细胞因子可激活中枢胶质细胞，激活态的胶质细胞大量释放活性氧簇及活性氮簇活性分子。通常活性氧簇及活性氮簇在正常机体的固有信号转导通路及细胞代谢中发挥生理作用，但炎症发生时，过量表达的该类活性分子可以导致细胞细胞氧化应激及硝酸化应激，进一步损伤细胞线粒体的核酸及蛋白质等关键成分，引起线粒体损伤、氧化呼吸链能量代谢功能障碍［21］。TNF-a是炎症反应过程中产生最早的炎性因子，其可激活中性粒细胞和淋巴细胞使血管内皮细胞通透性增强，同时可激活趋化因子和促进粘附因子的表达，使上述两种炎症细胞在炎症反应部位聚集调节组织代谢活性促使IL-1、IL-6、等炎症因子的释放。TNF-a的异常表达可抑制神经元突起的生长影响突触可塑性，IL-6可通过上调β分泌酶的表达致使Aβ异常增多，导致记忆功能损害［22］。TNF-α本身亦可破坏血脑屏障，使巨噬细胞迁移进入海马。虽然外周炎症介导中枢损伤的具体机制尚未明确，但外周炎症因子的表达增加多发生在认知损伤症状出现之前，其可能对CI 的发生进行预测，相关研究有待进一步开展。

2.3 炎性反应与AD诱发认知功能障碍

AD 与炎性反应密切相关，该类患者常伴有认知功能下降，且血IL-8、TNF-a 水平显著高于常人［23-24］。赵赞等［25］比较了正常人与AD 患者的MMSE 评分和炎性因子，结果提示与正常人比较，AD 患者的MMSE 评分较低而炎症因子水平较高，降低AD 患者血中的炎性因子可改善其认知功能。国外学者Elahi FM 等［26］的研究结果也表明，AD 患者的认知功能减退伴炎性因子水平升高。这些研究结果均证实AD患者的认知功能与其自身炎性密切相关。

2.4 炎性反应与血管性疾病诱发认知功能障碍

脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）是脑小血管疾病的影像学表现，其被认为是认知功能下降的危险生物信号，影像学显示有WMH 的老年人多伴有炎性因子升高［27］。研究证实，补充ω-3 多不饱和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，PUFAs）可以降低动脉粥样硬化和心血管疾病的风险，改善血管相关认知障碍，究其原因为PUFAs可减少促炎性二十烷酸的产生发挥抗炎特性。减少全身或局部炎性因子的表达可降低血管性疾病诱发认知功能障碍的风险［28］。因此，血管性疾病引起认知功能损伤病理生理与炎性反应的参与相关。

2.5 炎性反应与其他因素诱发认知功能障碍

其它一些少见因素引起CI亦与炎症反应有关。对围产期感染HIV的青少年患者进行检查发现其脑灰质和脑白质体积降低而C-反应蛋白水平升高，结果提示炎症反应与该类患者的认知功能障碍的相关性［29］。

3 麻醉策略对患者围术期炎症反应的影响与认知功能障碍

3.1 麻醉方式对患者围术期炎性反应的影响与术后认知功能障碍

麻醉是围术期管理的重要组成部分，诸多研究显示全身麻醉患者术后认知功能损伤的发生率较椎管内麻醉患者高，与单纯全身麻醉相比，全身麻醉复合椎管内麻醉会进一步促进认识损伤的发生。然而，最新研究表明老年人术后谵妄与麻醉方式选择无关［30］。国内学者的研究指出［31-32］，全身麻醉术后患者MMSE评分降低，同时炎性因子水平升高；而全身麻醉复合区域阻滞的患者，术后MMSE评分较单纯全麻组升高，且前者炎性因子升高程度亦降低，该研究说明不同麻醉方式可能通过对机体炎症因子的作用进而影响认知功能损伤的发生与否。

近年来经皮穴位电刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）成为研究的热点，TEAS 即通过一定频率和强度的电流对选定的穴位进行电刺激，该方式是将我国的针刺疗法与西方的经皮神经电刺激疗法相结合的新型针灸治疗方法。基础和临床研究均证实采用TEAS疗法辅助麻醉可对机体产生一定的镇痛、镇静、降低应激反应、免疫调节等作用［33］。国内学者［34］也提出针药平衡麻醉的理念，阐述了针药麻醉在临床麻醉中具有减少麻醉药物用量、降低术后恶心呕吐发生率、器官保护以及调节免疫炎症的作用。鉴于TEAS 可减弱炎症反应的作用，国内学者探究了TEAS 对术后认知功能的影响，结果提示TEAS 可显著降低中青年腹腔镜手术及老年患者肠癌切除术后认知功能障碍的发生率［35］。

现代麻醉管理中推荐采用多模式复合麻醉方案，虽然其是否可降低术后认知功能障碍的发生率仍有待研究，但该方案使得围术期用药最少，可能有利于减少围术期炎症反应所致认知功能障碍等不良反应的发生。

3.2 麻醉体温保护策略对患者围术期炎性反应的影响与术后认知功能障碍

现代医学中，围术期麻醉管理涉及很多方面，给予必要的保温措施预防围术期低体温，让患者舒适的度过围术期是每个麻醉医师的责任。同时体温的管理也可对围术期炎性反应与术后认知功能产生影响。低体温会引发许多对机体有害的全身反应，而即便是不太严重的低体温也会产生一些不良影响。

研究发现麻醉期间的体温控制可通过微管相关蛋白Tau 过度磷酸化途径，进而对脑神经功能发挥作用；且大部分研究提示，低温条件可诱使临床常用麻醉剂促进Tau过度磷酸化，正常体温条件下则不会发生［36-37］。因此，麻醉医生需主动作为，发挥围术期体温保护主导作用，预防围术期低体温和认知功能障碍的发生。针对临床最优温度的研究表明，不同年龄的患者所需最优加温温度不同，择期患儿骨科手术中38 ℃充气加温较为合适，此温度下术中炎性因子水平最低；而行关节成形术的老年患者42 ℃充气加温可使患者复温时间最短且心律失常和寒战的发生率最低［38］。

3.3 麻醉深度对患者围术期炎性反应的影响与术后认知功能障碍

麻醉深度监测对认知功能的影响是近年来的研究热点，但麻醉深度是否对围术期炎症有影响鲜有报道。An等［39］学者比较了不同麻醉深度对患者术后认知功能的影响，结果发现深麻醉组术后认知功能障碍发生率较浅麻醉组低，提示较深的全凭静脉麻醉深度能够降低术后早期认知功能障碍的发生，并且该研究还根据术中脑电双频指数（bispectral index, BIS）的值分为高BIS 值组和低BIS 值组，术后评估患者的认知功能，结果发现术中BIS值维持在30～40 较维持在50～60 水平时更有利于术后早期认知功能的恢复。国内学者研究结果表明，BIS 维持在40～49范围内，可以明显减少术后患者炎症因子的表达和术后认知功能障碍的发生［40-41］。目前，不同麻醉深度对围术期炎症反应的影响如何尚无定论。

手术麻醉过程中维持患者血流动力学的稳定对预防认知功能障碍也十分重要。研究显示，体外循环中的血压波动对术后患者认知功能的影响非常明显。国外学者的研究提示，常温体外循环中维持灌注压在生理水平即80～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，术后认知功能障碍和谵妄的发生率较低。在不停跳心脏搭桥手术患者的研究也得到相同结论，术中维持患者平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）相对稳定则术后患者MMSE评分下降较对照组缓和，该结果也提示MAP 降低是早期认知功能障碍诱发的危险因素［42］。

3.4 麻醉药物的选择对围术期炎性反应的影响与术后认知功能障碍。

有理论认为，全身静脉麻醉剂的脂溶性较强易进入脑中溶解于细胞膜作用于多个受体及离子通道，通过直接毒性、全身炎症效应、抑制神经干细胞功能等作用导致认知功能损伤［43］。但也有研究驳斥了该论点，其结果提示，异丙酚等静脉麻醉药的应用并没有显着改变淀粉样前体蛋白，认知功能的损伤发生与否与麻醉药的应用无关，手术应激导致的海马神经胶质细胞活化和炎症因子的释放才是关键因素［44］。

吸入麻醉是临床常用的麻醉方式，至今挥发性麻醉药对围术期炎性反应及术后认知功能障碍的影响尚无定论。在体实验和体外细胞培养研究表明，异氟烷、七氟烷等吸入麻醉剂可诱导神经元凋亡和β-淀粉样蛋白水平升高等神经病理学改变及神经元TNF-α，IL-β和IL-6 的产生增加；此外，挥发性麻醉药可能增强神经细胞对细胞凋亡的敏感性进而促进神经退化诱发认知障碍［45］。但也有研究结果得出了相反的结论。Chen 等［46］发现，七氟烷和地氟烷等挥发性麻醉剂能够降低促炎细胞因子的释放。而针对静脉麻醉剂和吸入麻醉剂对认知功能的比较发现，与七氟烷、地氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉后，患者认知功能障碍发生率更高［47］。

针对镇痛药，动物实验表明，芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等临床上常用的阿片样药物对大鼠具有神经毒性与认知障碍的发生有关［48］。国内有学者观察比较了右美托咪定与半合成阿片类药物羟考酮对肢体缺血再灌注患者的影响，结果显示与右美托咪定相比，羟考酮可降低术后脑源性神经营养因子水平，间接提示阿片类药物的应用会增加认知功能受损发生的风险，该团队进一步的研究提示羟考酮对外周炎症所致认知功能受损无改善作用［49-50］。国内学者王永侠等［51］的研究结果表明，瑞芬太尼联合丙泊酚静脉麻醉与芬太尼联合丙泊酚静脉麻醉相比，前组患者术后MMSE 评分较高，炎症因子水平较低。国外学者Hudetz等［52］的研究结果提示，氯胺酮使得老年患者术后C 反应蛋白水平减低，机体炎症反应下降进而减少认知障碍的发生。右美托咪定已被广泛应用于手术麻醉，其可通过抑制机体炎症反应对患者围术期认知功能起保护效应［53-54］。以上研究结果提示，不同麻醉药物或不同麻醉药物的配伍应用可通过影响机体炎症反应的发生进而参与认知功能损伤的发生发展。

4 总结

各种因素诱发认知功能障碍的病理生理都与炎性反应密切相关。如何选择最优麻醉策略改善炎性反应介导围术期认知功能的转归，还需要基础和临床多中心大样本研究来论证。炎症反应介导认知功能障碍与麻醉策略涉及的具体机制仍有待探讨，进一步研究阐明两者间的本质机理对防治围术期认知功能障碍有重大意义。