冠状动脉周围脂肪衰减指数及影像组学在冠心病中的应用

骆凡昕，鲁际

三峡大学第一临床医学院 放射科，湖北 宜昌 443000

引言

随着我国生活水平的提高及居民饮食习惯的改变，糖尿病和高脂血症的发病率呈逐年上升的趋势，而脂质代谢异常、糖尿病、高血压、吸烟、肥胖等危险因素易导致冠状动脉发生粥样硬化，进而引发冠心病，目前冠心病已成为全球最主要的死亡原因之一[1]。冠状动脉CT血管成像（Coronary CT angiography，CCTA）作为检测冠心病的一线检查工具，由此延伸的冠状动脉钙化评分（Coronary Artery Calcium Score，CACS）及CT血流储备分数（Fractional Flow Reserve Based on Coronary Computed Tomography Angiography，CT-FFR）在冠心病风险分层及限流性狭窄方面提供了更多信息[2]，但CACS不能排除非钙化性高风险斑块的存在，且会受到他汀类药物的影响[3]。因此，现有的CCTA相关参数在动脉粥样硬化早期阶段的预测价值仍较有限，探寻一种更具体、更动态的手段来检测早期冠心病具有重要意义。研究表明，冠脉周围脂肪衰减指数（Fat Attenuation Index，FAI）对冠心病的诊断及预后预测有增量价值[4]，本文旨在基于现有的文献资料，结合相关实验研究，归纳冠脉周围FAI及其影像组学在冠心病中的应用，以期为相关领域的研究提供一定的技术支撑。

1 CCTA的临床应用

CCTA作为临床检测冠心病的一线工具，常通过以下几方面来对冠心病进行诊断及预测：① 管腔狭窄程度；② 病变或狭窄与下游血流动力学的关系；③ 斑块特征，包括钙化和高危斑块（High-risk Plaque，HRP）特征[5-6]；④ 反映冠状动脉钙化的体积和密度的Agatston CAC评分，但该评分会受他汀类药物影响，价值仅限于一级预防[3]，且在二级预防期间监测降脂治疗效果的价值也十分有限[7]。由于促炎分子与T细胞、肥大细胞和巨噬细胞的复杂相互作用，冠脉炎症是导致斑块形成和破裂的一个危险因素。因此，尽管具备上述参数及诊断方式，临床仍然需要一个动态的成像生物标记物，其在检测斑块特征的同时，能够识别冠脉炎症。

2 冠心病的相关病理生理机制

作为动脉粥样硬化斑块进展的关键因素，炎症促进了冠心病的发生与进展，目前学术界普遍认为心外膜脂肪组织（Epicardial Adipose Tissue，EAT）在冠心病的发生发展中起着至关重要的作用[8-9]。与EAT体积相比，EAT衰减更能反映其病理变化，如抑制脂肪细胞分化、间质纤维化和微血管增生[10-11]。冠状动脉周围脂肪组织（Pericoronary Adipose Tissue，PCAT）是EAT的重要组成部分，主要包含脂细胞（如脂肪细胞）、基质细胞（如前脂肪细胞）和间质组织3种成分[12]。有学者将PCAT定义为邻近血管周围且范围与血管直径相等的脂肪组织[13]。其与冠状动脉共享微环境[14]，生理状态下的抗炎表型对心血管具有保护作用[15]；病理状态下PCAT在促炎症因子的刺激下转变为促炎表型，从而诱发并促进心血管疾病[14,16]。因此，PCAT可以作为体内冠状动脉血管炎症的动态感受器，血管炎症的非侵入性检测常被视为心血管疾病早期诊断的关键步骤，准确及时的检测将有助于尽早识别高危个体，从而指导个性化的预防和治疗策略[17]。临床上常以高敏C-反应蛋白作为心血管疾病一级预防的评估指标，但其更多反映的是全身炎症级别，并不能准确反映冠脉周围炎症。此外，PET/CT成像作为一种非侵入性影像诊断方式，可以直接检测冠状动脉的炎症，最常用的PET示踪剂，18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）已被证明与血管炎症有关[18]；但PET/CT的广泛使用容易受到显著摄取的心肌干扰[19]、高成本、高辐射暴露、采集时间较长、空间分辨率有限等限制[18,20]。因此，关于冠状动脉周围脂肪的研究将持续开展。

3 冠状动脉周围FAI研究进展及临床应用

3.1 FAI的研究进展

Antonopoulos等[21]对心脏术后采集的脂肪组织进行基因、组织学及CT成像研究，认为冠脉炎症导致PCAT的水分、脂肪含量发生动态变化，通过分析病变冠状动脉节段PCAT的CT衰减三维变化可以检测血管炎症，从而引出一种新的成像生物标志物，即冠脉周围FAI。FAI定义为在与靶血管直径相等的径向距离内的脂肪组织的平均CT值，从斑块外壁向外径向取样，衰减范围在-190～-30 HU[21-22]。最初，FAI可以在冠状动脉树的任何节段周围测量，但其最初的标准化是在右冠状动脉近端40 mm、左前降支和左回旋动脉的预定节段进行的，标准化测量近40 mm节段血管周围FAI的结果与国际心血管CT协会指南建议的解剖节段的测量结果相当[23]，提供了一个描述整个冠脉树背景炎症负荷的敏感量化指标，其可能对未来的心血管事件有潜在的预测价值[12]。为了从FAI中提取有意义的解释，常需要根据局部解剖、生物因素、扫描设置和重建参数调整血管周围衰减梯度[24-25]。为测试伴随易损斑块的冠状动脉炎症的局部变化，FAI测量也可以在动脉粥样硬化斑块周围进行[21-22]。FAI的优点如下：① 不受冠状动脉钙化程度的影响；② 独立于患者全身炎症的级别（用高敏C反应蛋白测量）；③ 与冠状动脉狭窄的严重程度无关[22,24]。由于不同节段冠状动脉的周围脂肪量、不同病变部位的测量难易度差异较大，因此准确测量斑块周围FAI值存在一定难度，随着人工智能的发展及研究队列的扩充，FAI测量方式及准确度将会进一步改善。

3.2 FAI的临床应用

Antonopoulos等[21]研究表明，与无动脉粥样硬化斑块的人群相比，冠心病患者在标准化的近端冠状动脉节段测量到的血管周围FAI显著增高，而在调整了年龄、性别和其他心血管风险因素后，其与局部冠状动脉钙化或整体冠状动脉钙化评分无关，使其成为低级别冠状动脉炎症的CT生物标志物，此外，运用血管周围FAI追踪急性心肌梗死后冠脉炎症的变化，冠脉事件发生5周后，主要病变周围的FAI值明显下降，这表明FAI可以作为冠心病抗炎治疗效果的临床评估指标。Goeller等[26]研究发现，FAI还可以检测急性心肌梗死患者中是否存在罪犯血管，病变的罪犯血管周围FAI值高于对照的稳定斑块血管周围FAI值。在一项CCTA心血管危险预测（Cardiovascular Risk Prediction Using CT，CRISPCT）研究中，探讨了临床实践中FAI在CCTA检查患者真实队列中的预测作用。冠状动脉周围FAI值（反映较高的炎症负担）与较高的不良心脏事件风险呈正相关，表明其能独立预测基线水平上有冠心病和未确诊冠心病患者的不良心脏事件，如心脏死亡率，这些结果在2个队列的右冠状动脉和左前降支周围得到了验证。在进一步的统计分析中，FAI为-70.1 HU被选作为最佳的临界值，超过这个临界值，全因死亡率、心脏死亡率和急性冠状动脉综合征的风险增加[22]。此外，该研究还显示CCTA结合FAI值的死亡率预测超过了传统CCTA风险评估（包括临床风险因素、钙化评分、冠状动脉粥样硬化的程度和高危斑块的存在）[22]。因此，FAI可能在一级和二级预防中均有价值。

CRISP-CT研究的一项特别实验分析了在FAI值高的人群中心脏死亡率，以及是否存在HRP特征，包括餐巾环征、正重构和点状钙化等，在FAI正常的情况下，HRP特征与心脏风险增加无关；在FAI异常升高的情况下，HRP特征能确定真正的“高危”人群，与低FAI和HRP特征阴性参考组相比，调整后的心脏风险水平高出6.26倍[27]。Hoshino等[28]、Yu等[29]研究发现，血管周围FAI与邻近冠状动脉病变的功能特征相关，血管周围FAI值越高，CT得出的血流储备分数值越低。罗焕等[30]研究发现，CT-FFR与冠脉周围FAI联合诊断对评估血流异常的冠心病具有更好的预测价值。但需注意的是，FAI不是一个静态值，而可以通过抗炎和药物治疗来改变。在CRISP-CT研究的一个子课题中，冠状动脉CTA检查后接受他汀类药物或阿司匹林初步治疗的患者，其FAI与随后的不良事件没有显著相关性[22]，与同一研究中未接受治疗患者的结果迥异。Oikonomou等[31]在另一项研究中发现，急性冠脉综合征6个月后，无论是罪犯病变血管周围还是冠脉树近端的FAI都发生了较大的变化，这表明心肌梗死后治疗不仅减轻了罪犯病变的炎症负担，而且还抑制了冠脉树的整体炎症负担。同时，Kwon等[23]、Dai等[32]也发现，患者血管周围FAI是监测他汀类药物治疗反应的动态工具，显示冠状动脉周围非钙化和混合斑块的FAI显著降低，但钙化斑块周围的FAI变化不明显。这可能是由于他汀类药物可以通过减少坏死核心来稳定易损斑块。韩翔等[33]研究发现，随着斑块钙化成分增加，即冠状动脉粥样硬化进展，病变周围PCAT衰减逐渐增加。因此可将冠脉周围CT脂肪衰减作为临床指标，对冠状动脉粥样硬化的疾病发展进行监测。

4 PCAT的影像组学特征及其临床使用

最新研究发现，炎症并不是影响动脉粥样硬化形成的唯一因素，慢性动脉粥样硬化和血管炎症也可能与邻近脂肪组织的结构变化（包括纤维化和微血管重构）有关。所以对额外的不良纤维化和微血管PCAT重塑的影像组学特征进行分析可能会对心脏风险预测有增量价值。影像组学是指使用特定的数据表征算法从影像中提取大量与形状、密度衰减和纹理相关的参数信息，影像组学分析的主要过程包括分割图像（冠状动脉周围脂肪的定义和分割）、提取影像组学特征和分析数据（包括形状、密度、纹理等统计数据）。影像组学与潜在的基因表达模式的联系催生了心血管放射转录组学领域[31]。

在最近的研究中，将活体脂肪组织成像的CT辐射图谱与从相同患者收集的活检标本的基因表达图谱联系起来，基于CCTA的冠状动脉PCAT影像组学分析了与冠脉疾病相关的血管周围结构重构，提出了一种人工智能驱动的成像生物标记物——脂肪影像组学特征（Fat Radiomic Profile，FRP）。对人类脂肪组织的放射转录组学分析表明，小波变换平均衰减（构成FAI基础的一阶统计量）是检测脂肪组织炎症的最佳指标，通过TNFA的相对表达进行评估。然而，为了更好地表征脂肪组织纤维化重塑（如COL1A1的表达）和微血管重塑（如内皮标记CD31的表达）的程度，需要更多地捕捉脂肪组织的空间异质性和质地的影像组学特征[31]。

Oikonomou等[31]对1575例心脏CT检查患者的组学分析表明，脂肪放射学特征可以提供比HRP和CAC更高的不良事件预测价值。在进一步的分析中，FRP未预测非心源性死亡率，但仍然是心脏不良事件或晚期冠状动脉血运重建（＞CCTA后6周）的复合终点的独立预测因素，证实了其心脏特异性。FAI是动态变化的，可以用于前瞻性地监测对降低风险措施的反应，但与FAI相反，FRP值不会伴随药物治疗而改变，进一步支持将其作为CAD的更永久性的PVAT重塑成像标记物。此外，查昕仪等[34]应用影像组学对不同狭窄程度的冠状动脉PCAT进行分析，发现基于CCTA图像的影像组学可较好鉴别正常组和冠脉病变组（曲线下面积＞0.90）。由于FRP是一种新兴的成像生物标记物，因此还需要更多数据及研究队列的验证。

在临床实践中，接受CCTA的患者中有70%～80%的患者无阻塞性动脉粥样硬化[35]。然而，学者普遍认为，50%的心脏病发作发生在有轻微疾病的患者中[36]。事实上，可以通过PVAT成像量化患者冠状动脉血管炎症程度，在这一人群中了解其血管周围脂肪表型可以将约25%的无疾病的人（无钙化者）重新分类[22]，FAI与FRP的结合有助于对患者进行更全面的个性化心脏风险评估，也可以指导一级预防措施的实施，例如，开始他汀类药物治疗或增减剂量；同时在有冠状动脉粥样硬化的患者中，其可以识别“脆弱斑块”，并允许最大限度地采取治疗策略，以防止斑块破裂[12]。

5 总结与展望

FAI作为一种有前景的非侵入性标记物，在检测活动性冠状动脉微钙化和炎症、预测冠脉不良事件及在跟踪抗炎干预反应方面的价值已被证实，并可以有效弥补传统CCTA以及FFR-CT等功能评估不能提供有关疾病活动性信息的缺陷。未来如将血管周围FAI纳入标准的CCTA报告，同时加入脂肪组织放射组学特征，有望指导一级和二级预防措施的使用，针对不同患者做出更合理的个性化治疗决策。