影像组学在精神分裂症疾病中的应用进展

付红江，马金杨，李振山，杨世杰，梁智博，陈苗，张岗

1.内蒙古民族大学 呼伦贝尔临床医学院，内蒙古 呼伦贝尔 021000；2.呼伦贝尔市人民医院 影像科，内蒙古 呼伦贝尔 021000

引言

精神分裂症是一种常见的精神障碍疾病，临床表现为严重的精神活动异常，目前发病机制尚不明确，且难以治愈。因此，临床上亟需一种客观并且可量化的标准，以对精神分裂症的病因进行诊断、预测及评估治疗效果。影像组学的出现为精神分裂症的诊治提供了新的方向，对增强该病临床诊断客观性、指导个体化治疗及预后评价均具有重要意义，其主要利用计算机软件高通量地从医学影像中提取定量特征，然后利用统计学和/或计算机学习的方法，筛选出最具价值的影像学特征，为临床诊断和评估精神分裂症提供客观而准确的影像学分析方法[1]，具有较好的临床应用价值。本文旨在综述精神分裂症的流行病学、发病机制、影像组学定义和分析方法，以及影像组学在精神分裂症的应用现状，以期为该病的早期诊断和治疗提供新的思路及参考。

1 精神分裂症的概述

精神分裂症是一种遗传和/或环境因素引起的大脑发育障碍[2]，通常在青春期或成年早期发病，极大地影响了人们的生活质量和工作能力，患者具有妄想、幻觉、说话混乱、行为混乱和消极症状（冷漠、快感乏力、冷漠、情感迟钝等）等特征，其中，认知障碍已成为精神分裂症患者残疾的主要特征[3]。主流上关于精神分裂症的发病机制主要有神经递质异常、基因位点与表观异常、免疫异常及神经发育异常4种假说[4-9]。因此，对于诊断精神分裂症，精神科医生仍主要根据患者的行为和症状报告的评估，尚无客观的生物学测量（生物标志物）可用于为诊断或治疗决策提供信息，准确诊断精神分裂症仍具有挑战性。然而，当前临床实践需要一些反映其神经生物学底物的客观、定量和特异性的生物标志物用于指导诊断和治疗。功能性磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）为精神分裂症的神经影像学基础积累了越来越多的证据，提高了了解这种精神疾病病理生理学特征的可能性，为基于MRI的影像组学在精神分裂症应用奠定了基础[10]。

2 影像组学的产生及发展

影像组学又称为放射组学，其概念首次由Lambin等[11]提出，定义为采用高通量技术从放射图像中提取成像特征，创建可利用的数据库，是一种基于影像学特征提取其多维度和多模态的特征，并结合机器学习等影像处理方法对疾病进行诊断的新模式，影像组学的出现代表了医学成像的评估从一个描述性、定性学科到预测性、定量学科的演变[12-13]。

在神经系统疾病领域，由于影像组学提取特征的深度和广度，影像组学对脑区等相关疾病的诊断、预后评估均被广泛应用。2013年，有研究表明神经肿瘤的影像组学为早期脑肿瘤检测、检测及诊断提供了工具，使检测神经肿瘤的生物学行为成为可能[14]。2015年，Khondoker等[15]研究结果证明，影像组学在阿尔茨海默病的早期干预上，具有一定的应用价值。2017年，Qin等[16]对术前预测胶质瘤研究中，表明影像组学在术前预测胶质瘤病理类型上有重要临床价值。Yu等[17]对影像组学对预测异柠檬酸脱氢酶1（Isocitrate Dehydrogenase 1，IDH1）的研究中，证明IDH1的状态与胶质瘤的发生、治疗和预后高度相关，而MRI作为基础无侵入性的影像组学技术在胶质瘤的临床应用是研究热点[18]。2017年，Kim等[19]研究发现，部分阿尔茨海默病相关基因变异与内嗅皮质厚度相关，这些特性在影像组学上可以体现，如识别基因组遗传变异和脑表型的关系之后，通过拟合高通量影像组学数据，可建立有一定预测效能的模型。2018年，Bae等[20]研究证明，影像组学MRI表型与临床特征和遗传图谱结合能够改善胶质母细胞瘤患者的生存预测。2019年，何建风等[21]对141例患者共174个组学特征的研究中，证明影像组学在脑血管疾病诊治中的价值，对探索脑血管疾病的危险因素的表征提供了新思路。柳琳[22]研究证实，将异常皮层特征作为影像组学特征与疾病诊断联系，可以形成一种利用多变量计算和多维模式管理精神分裂症的有价值方法。

3 影像组学的工作流程

影像组学的数据分析主要包括4个步骤：① 图像数据获取，即主要通过CT、MRI、PET等影像检查进行图像的提取；② 图像分割，即对图像感兴趣区部位进行分割并计算出影像组学特征，然而，影像组学在针对肿瘤边界不清及一些复杂疾病研究中仍存在图像分割及计算障碍，故发展自动化、可重复的医学图像分割算法尤为重要，目前常用的分割算法包括水平设置法、区域增长法、动态轮廓（蛇形）算法、图像切割法以及半自动分割法等[23]；③ 图像特征提取与量化，即提取感兴趣区域影像特征，包括形状特征、一阶直方图特征、二阶直方图或纹理特征等，分析这些特征的有效性需要满足3个条件，包括病理学相关、高度可重复性和信息量丰富且非冗余[24]；④ 图像特征提取和建立预测模型，即对高维特征数据进行降维，根据变量的相关性或稳定程度制定符合的评分标准，以此标准对变量进行筛选，再通过运用相关机器学习算法将提取到的定量影像特征用于疾病诊断和分类。影像组学通过高通量地提取大量影像信息，实现病变感兴趣区图像分割、特征提取与模型建立，凭借对海量影像数据信息的挖掘、预测和分析来辅助医师对疾病做出最准确的诊断[25]，能为患者的个体化治疗提供参考依据。

4 影像组学在精神分裂症疾病中的应用价值

4.1 影像组学在精神分裂症诊断及分类中的价值

研究表明，精神分裂症的异质性强且无共性病灶，因此影像组学对诊断精神分裂症仍处于不断探索的阶段[22]。在2016年，Skatun等[26]采用静息态网络在独立的训练集和测试集中对精神分裂症进行的分类具有较高的准确性，说明影像组学在找到确定的影像学特征前提下，能够用于精神分裂症的诊断和鉴别。柳琳[22]将影像组学研究策略与技术应用到精神分裂症初步诊断中，结合影像组学探究这些脑生物学标记物是否具有预测性，证明影像组学研究方法可以为精神分裂症诊断提供一种客观且可量化的依据。通过影像组学分析发现大脑形态计量学改变在注意缺陷多动障碍患者和HCs患者之间具有一定差异[27]。Cui等[28]研究了功能性连接生物标志物是否使用影像组学方法来定义精神分裂症，证明了通过功能连接诊断精神分裂症的有效放射组学方法具有较高的准确性，同时能够改善精神分裂症的客观诊断，而通过功能连通性特征应用于疾病定义，有助于指导精神分裂症的临床治疗，从而实现精神分裂症的客观个体化诊断。而海马亚区的放射特征可能是鉴别精神分裂症的有用生物标志物[29]。Bang等[30]针对胼胝体的T1加权和扩散张量图像的放射组学特征研究得知，从胼胝体中选取的影像学特征的多参数放射组学模型可以提供一种新的方法来改善精神分裂症的诊断，具有良好的临床适用性，可以支持精神分裂症的客观诊断并提高对其神经生物学的理解。

4.2 影像组学在精神分裂症治疗中的应用现状

抗精神病药物治疗是精神分裂症首选的治疗措施，但使用标准的抗精神病药物治疗后，仍有部分患者未显示出明显的临床改善。巩婕[31]从影像角度证明神经影像学特征可能是精神分裂症电休克治疗（Electroconvulsive Therapy，ECT）应答的潜在预测标志物，使得影像组学方法在精神分裂症治疗及评估预测中发挥作用成为了可能。Cui等[32]通过丘脑特征识别精神分裂症和预测早期治疗反应的影像组学方法，并具有相当的准确性，基于丘脑的分类有望应用于精神分裂症的定义和治疗选择；此外，利用从额颞叶灰质和白质结构提取的放射特征进行模式识别，可以预测精神分裂症患者对ECT的反应[32]，这些发现可能有助于临床医生确定精神分裂症患者对ECT的反应程度，并帮助他们制定治疗决策。Gong等[33]采取ECT联合抗精神病药后，分别对28例和29例有反应者和无反应者提取灰质特征并进行比较，结果显示，基于放射组学的大脑结构特征可以预测精神分裂症患者对ECT联合抗精神病药物的反应，但精神分裂症患者经ECT系列治疗后的纵向差异亟待进一步努力。

5 基于影像组学/机器学习构建精神分裂症疾病的精准医疗研究进展

精准医疗是指通过了解个体内疾病的发生和发展过程，制定适合自身的诊断、治疗及预防方法。影像组学凭借在特征选择和分类方面的优异性能，被认为是医学成像和个性化医学之间的桥梁[34]。尽管影像组学在非癌症领域缺乏常规特征的提取，但基于神经成像的测量方法是影像组学/机器学习可以提取的特征。以精神分裂症为例，影像组学/机器学习方法在疾病定义、抗精神病药物（Antipsychotics，AP）或ECT反应的诊断和预测方面具有潜在的应用价值[31-32]。

研究表明[35]，通过影像组学/机器学习和神经影像学构建的精神疾病的精准医学，对精神分裂症诊断、治疗及预测方面具有多种优势，例如，具有生物学基础（结构/功能）、治疗预测的扩展 （antipsychotics，APs/ECT）和验证方法。但该领域存在诸多关键挑战：首先，目前大多数分类研究都将临床诊断视为“金标准”，而通过影像学检查（MRI等）或精神病理学试图打破经典诊断的界限，建立基于生物信息的疾病分类[36]；其次，许多新颖的机器学习模型，例如，生成对抗网络（Generative Adversarial Networks，GANs），已应用于该领域的大型多中心MRI数据[37]。如何提高影像组学特征的可重复性和诊断准确性[38]，以及基于神经影像学的影像组学/机器学习方法的进步，人们如何准确检测疾病、治疗和预测治疗反应等，并将其效能运用到最大化，被认为是对精神障碍精准医学的重要发展方向。

6 总结与展望

影像组学作为近年来新兴的学科，被认为是诊断精神分裂症最有前景的研究领域之一。影像组学在精神分裂症诊断中突破了传统影像依赖诊断医师的主观性及局限性，对增强该病临床诊断客观性、指导个体化治疗及预后评价均具有重大意义，并取得了一定进展，但尚不能满足临床对该病的诊治需求。目前，影像组学方法仍需要进一步完善，例如，在图像分割过程中使用的自动及半自动的方法并没有明确标准化，可能对研究结果造成影响，研发可靠且可重复的全自动的分割方法尤为重要。随着人工智能、医学图像数据处理技术取得巨大进步，为影像组学不断完善及发展提供了契机；结合新的机器学习模型对多模式成像数据集进行多变量分析，可能在个体水平上对精神分裂症和其他精神疾病提供更好的诊断和预测价值。影像组学研究试图打破界限，倾向于探索精神障碍的跨诊断特征，转变未来对精神障碍诊断和治疗选择的指导，未来有望使用影像组学和诊断模型对微观组织特征进行评估，提高管理精神分裂症患者的临床实践质量。