运动监测技术在乳腺癌精确放疗中的研究进展

程冬，朱斌，刘文敏，付振明

武汉大学人民医院 肿瘤中心，湖北 武汉 430060

引言

乳腺癌已成为全世界女性中最常见的癌症[1]。放射治疗被证明是乳腺癌综合治疗的有效手段之一[2]。乳腺癌放疗主要分为全乳房照射（Whole-Breast Irradiation，WBI）和部分乳房照射（Partial-Breast Irradiation，PBI）2大类[3]。尽管乳腺癌和其他部位肿瘤放疗的主要目标均为在保护正常组织的同时给予肿瘤靶区最大剂量的照射，但由于受到一些不确定因素的影响（如器官运动），难以达到更好的治疗效果，尤其针对左侧乳腺癌患者，因左侧乳腺更靠近心脏这一危险器官，这个问题显得尤为严重，且还应注意的是，对于右侧乳腺癌患者而言靶区运动并不规律，这主要是因为与左侧病例相比，心脏与靶区之间的距离更大[3]。器官运动一般分为分次内运动和分次间运动2种[4]。其中分次内运动主要包括呼吸运动、心脏大血管的搏动、肌肉放松/紧张、直肠/膀胱充盈情况等，导致目标靶体的表观尺寸增加，从而使辐照体积增大；另一方面，分次内运动也会增加患继发性癌症的风险[5]。与胸腹部其他肿瘤放疗相比，目前临床上关于乳腺癌放疗中器官运动管理的研究较少，基于此，本文旨在概述乳腺癌放疗中靶区运动监测技术的研究现状，并指出存在的不足及该领域未来的发展方向，以期为提高临床乳腺癌放疗精度提供参考。

1 器官运动对乳腺癌放疗的影响

乳腺癌放疗过程中由于受器官运动（主要是呼吸运动）等影响，肿瘤靶区随之产生偏移，进而产生较大的剂量学差异，造成部分正常组织和器官受到高剂量的照射，甚至出现严重并发症；同时也可能导致部分肿瘤靶区剂量照射不足，降低放疗疗效[6]。通常情况下，大多数乳腺癌患者由于受到基线偏移和呼吸等引起的局部运动影响，乳房产生1～20 mm的位移[7]，因此器官运动的影响也应成为临床制定放疗计划时必须考虑的因素。此外，有研究表明，大部分乳房肿瘤（约78%）移动峰值位移小于10 mm，且这种运动是非线性的[8]。其中Smith等[9]的研究显示，当天任何患者的照射野中心肺距离（Central Lung Distance，CLD）变化的最大范围为2.5 mm，可以作为设置不确定性的最佳预测指标；治疗期间肺和心脏面积的最大变化分别为270 mm2和360 mm2。Saliou等[10]和 Bhmer等[11]通过使用 CLD，测得随机误差和系统误差的平均值分别为3.2 mm和3.8 mm。此外，乳房在呼吸时沿前后（Anterior-Posterior，AP）方向运动，运动量为0.8～10 mm。Latifi等[12]在基于基准质心的平均变化的研究中发现，呼吸引起的基准运动为（0.8±0.6） mm，范围为0～2.2 mm。Qi等[13]研究发现，在左侧乳房照射中，由呼吸运动引起的心脏移位导致传递到心脏的剂量变化高达39%。Darby等[14]进行的一项基于乳腺癌放疗的人群回顾性研究发现，心脏平均剂量每增加1 Gy，心脏病的相对风险增加7.4%。各项研究之间的差异源于多个因素，例如，年龄、体重指数、测量技术的准确性和乳房运动测量的方向等，但总体上AP方向相比左右（Left-Right，LR）和头脚（Superior-Inferior，SI）方向目标运动范围更大。因此，器官运动在乳腺癌放疗过程中每个环节均需要做好管控。

2 常见的运动监测技术在乳腺癌放疗中的应用

放疗中应用运动监测技术的目的是通过监测肿瘤靶区的运动情况，来进一步提高肿瘤放疗精度。目前，临床上乳腺癌放疗中常见的运动监测技术主要有光学表面成像、超声成像、磁共振成像、标记物实时定位成像、X线成像、CT成像和新兴的人工智能技术等。

2.1 光学表面成像

光学表面成像是一种在胸壁照射和乳腺癌放疗中很有前景的局部运动监测方案[15]，通过使用三台光学相机和灯光投影仪，则可以实时生成患者的三维体表形状，并允许在任何位置对患者进行可视化成像。目前临床上应用该技术的设备主要有瑞典C-RAD公司的Catalyst 系统，英国VisionRT公司的AlignRT系统和德国Humediq公司生产的Identify系统等。

光学表面成像可以在乳房照射的情况下提供移动目标的监测，具有使用方便、无创且无辐射等优点。它可以与多种放疗技术（如屏气和呼吸门控）相匹配，以减少分次照射过程中设置的阈值范围，从而降低靶区移动范围和正常组织的受照量。多项研究表明[16-17]，光学表面成像应用于乳房屏气放射治疗分次内的监测效果显著。光学表面成像的其他优点包括：① 减少分次间设置误差；② 监测分次内运动；③ 可以选择使用让患者更加舒适的固定技术。然而，光学表面成像也有一定的局限性，如患者皮肤表面完整性是否可见、形成的体表影像和内部肿瘤之间的相对位置关系有待进一步验证、模型的构建及实时影像的延时问题等均需要对硬件和软件的不断改进。Hamming等[18]研究表明，在基于光学表面成像实时监测技术的乳腺癌放疗中，表面引导放疗技术（Surface Guided Radiation Therapy，SGRT）与乳腺癌患者的锥形束CT（Cone Beam Computer Tomography，CBCT）数据对比具有良好的一致性。同时该研究中，使用SGRT持续监测左侧乳腺癌可以将位置误差控制在5 mm以内。此外还有学者[19]将SGRT与深吸气屏气联合应用于乳腺癌患者放疗，对心脏和肺的保护更好。此外，目前光学表面成像依赖屏气、呼吸门控和实时肿瘤跟踪技术等手段，在机器学习或深度学习的基础上实现了自适应放射治疗（Adaptive Radiotherapy，ART），大大提高了靶区照射的精确度。

2.2 超声成像

超声成像因具备快速成像、精度高、无辐射等优点，特别适用于在计划和模拟阶段评估分次内运动。实时超声成像在乳房成像中也受到了临床广泛的关注，主要原因为乳房组织缺乏骨性结构，容易获得相应的器官信息。实时超声成像可提供动态的3D图像数据，并用于乳房的4D成像。此外，超声成像通常具有良好的软组织对比，且乳房的3D/4D超声能提供冠状面的诊断信息，因此可以辅助乳腺肿瘤的靶区勾画。但目前国内外大部分超声，因缺乏必要的实时监测，受探头压力、扫描范围/频次、操作者自身因素不同等影响，图像质量不佳。此外，成像伪影也限制了实时超声成像的应用[20]。尽管超声在诊断、目标追踪和治疗前定位方面的应用已得到广泛认可，但实时超声成像用于乳腺癌放疗分次内运动评估和追踪仍较少，尚无专用的商用系统[21]。目前唯一的商用系统是瑞典Elekta公司的Clarity系统，它通过与经会阴超声联合形成4D超声技术，集成了机械扫描的自动扫描探头，用于实时监测靶区分次内运动，该系统主要应用于监测前列腺分次内运动[22]。早期Wong等[23]尝试将Clarity系统应用于乳房成像，以评估Clarity图像与治疗前CT图像之间的误差，并观察到这些误差在临床上不明显。综上，由于实时超声成像技术受诸多因素影响，如噪声较大、操作者水平不一等，图像在评估乳房分次内运动方面无明显优势，未来还需进一步改进。

2.3 磁共振成像

基于磁共振引导的实时磁共振成像（Magnetic Resonance Image，MRI）技术因其不产生额外的辐射剂量，被认为是图像引导放疗(Image-guided Radiation Therapy，IGRT)的未来[24]。目前市面上的MRI引导放疗（MRI-Guided Radiation Therapy，MRgRT）设备主要有瑞典Elekta公司的Unity系统和美国ViewRay公司的MRIdian系统，其中最先进的MRgRT设备集成多项技术可以在乳腺癌放射治疗中提供靶区的运动监测[25]。但集成式MRgRT机架的一个主要问题是安装成本过高，限制了其在临床实践中的应用。早期有学者通过0.35 T MR-IGRT系统分析乳腺癌分次内运动情况，并评估照射剂量与计划剂量，发现使用MR电影成像引导进行加速部分乳房照射（Accelerated Partial Breast Irradiation，APBI）靶区照射时，计划剂量和照射剂量之间的平均差异小于1%；同时发现乳腺癌在MR引导放疗下，计划靶区（Planning Target Volume，PTV）边界的减少可导致V50%和V100%显著降低。同时当未增加PTV外放边界时，平均位移在AP和SI方向上分别达到（0.6±0.4）mm和（0.6±0.3）mm[26]。

在2019 年Nachbar等[27]通过在 1.5 T MRI引导直线加速器（MR-linac）上使用 7 野调强放疗（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）计划对乳腺癌进行首次人体 PBI治疗获得成功，且1.5 T磁场下的空气电子流效应（Electron Streaming Effect，ESE）和电子返回效应（Electron Returning Effect，ERE）不会增加额外的风险。同时基于模拟的电影MRI数据的PTV边缘个性化，也是一种可能的运动缓解方法。虽然该方法目前尚未实施，但基于实时电影模式的MRI的光束门控仍然是一个有前景的解决方案。MRI引导相较于CBCT技术而言除无辐射外还有很多优点，如软组织成像对比度高、无创伤等。但一个明显需要考虑的问题是在空气-组织界面中剂量的不确定性，另外电子反射和电子流效应是集成式MR-直线加速器治疗计划传输中的两个主要问题[28]。目前，尽管面临一些挑战，如MRIgRT治疗乳腺癌患者的临床有效性研究尚有限，但Berlangieri等首次[29]使用APBI技术联合集成MR-linac成功治疗乳腺癌。此外，磁场由于使用了较小的射野，使得APBI相对于WBI表面剂量受到的负面影响降低[30]。以上国内外的研究表明，MR-linac将是早期乳腺癌患者APBI治疗的最有效的手段，可进行在线治疗并减少对健康乳腺组织的照射[31]。

2.4 标记物实时定位成像

标记物实时定位成像是一种利用体内肿瘤与体内/体外标记物之间的相对位置关系，实现对肿瘤靶区移动的实时追踪的技术，常通过机架角、动态多叶准直器或床的移动来执行[32]，主要分为辐射成像和非辐射成像，前者为提高靶区的定位效果，通常考虑在肿瘤靶区或靶区附近植入人工标记物以便在X射线图像中显示清晰的轮廓，其中植入的人工标记物多由高原子序数材料制成（如金、铂、碳涂层氧化锆等）；后者多通过植入肿瘤靶区内部的3个具有各种共振频率（300～500 kHz）的转发器反馈的电磁信号，来实时追踪肿瘤靶区的移动，目前临床上应用最广泛的是瓦里安公司的Calypso 4D电磁追踪系统[33]。

由于乳房肿瘤属于表浅性肿瘤，因此便于标记物的植入，早期Kinoshita等[6]在17例接受保乳放疗的乳腺癌患者的乳头附近皮肤上放置1个2.0 mm的金属标记物进行放疗运动监测，结果表明，RL、SI和AP方向的呼吸运动范围分别为（1.0±0.6）、（1.3±0.5）和（2.6±1.4）mm；同时在所有病例中，AP方向的运动范围最大。Korreman[34]和Bert等[35]研究报道，通过内置金标来观察靶区和标记物之间的运动模式，发现肿瘤位移和标记物之间具有良好的相关性。然而，乳房运动不仅能通过内部/外部金标在X射线影像上得到实时准确体现，还可以借助外部替代物或内部基准标记的无线信号来直接评估射束传输期间的器官位移和实时定位精度，其中Calypso 4D系统中的电磁转发器作为高原子序数标记物的替代品，可在非辐射成像的情况下用于实时检测基准标记位置，提供目标位置的连续实时3D定位[36]。

虽然标记物实时定位成像技术已被证实是安全可行的，且对肿瘤靶区的运动监测具有精度高等优点[37]。但它们的使用仍受到诸多因素的限制，例如，普通的金属标记物虽然在乳腺癌放疗中有广泛应用，但是金标的植入是有创的、需要电离辐射成像才能定位，此外成像过程中还会产生一定的图像伪影等；而电磁追踪系统除有创性外，另一明显缺点是无法单独使用，且对患者有严格准入标准，如对有金属植入物和装有心脏起搏器的患者影响较大[38]。因此临床在应用这项技术的同时，需充分考虑其局限性，并不断改进，才能达到最佳的实时定位效果。

2.5 KV/MV（Kilovoltage/Megavolt）级X射线成像

KV/MV级X射线成像中目前应用最多的是电子射野影像系统（Electronic Portal Imaging Device，EPID），该射野影像装置不仅可以在治疗前对靶区位置进行校准，还可以实现实时目标运动跟踪，其中最早的电子射野影像系统是通过在治疗条件下的MV级光束来获取射野影像，但是其辐射剂量高且图像分辨率低。近年来，采取安装KV级X射线球管或将直线加速器光束能量从MV降低到KV范围的方法，通过使用2个KV源与2个平板探测器耦合提供立体成像，使放疗设备具备了实时X线摄影和透视的功能，并以此来进行动态肿瘤追踪，其中应用最多的设备主要包括日本三菱重工的Vero系统、德国Brainlab公司的ExcaTrac系统和安科瑞公司的 CyberKnife系统[39]。

射野影像的采集因其快速且易于使用的优点，可以用于测量乳腺癌患者放疗期间的运动情况。早期Jones等[40]研究表明，在EPID跟踪乳房运动中测得的最大运动幅度为0.8～2.2 mm，平均为1.5 mm。在另一项工作中，有学者用EPID研究了日常治疗期间受呼吸运动影响的肺受照厚度，结果显示，每例患者在治疗当天的分次内变化很小，每天最大范围为2.5 mm，说明可以用EPID来评估乳房分次内和分次间运动[9]。Kron等[41]研究表明，最大的变化是在SI方向，分次内和分次间运动分别为（1.3±0.4）mm和（2.6±1.3）mm。在最近一项基于射波刀的立体成像的研究中，Hoekstra等[42]评估了呼吸运动对APBI照射的PTV边缘的影响，结果表明，PTV边界取决于治疗时间长短。此外，根据AAPM 75号报告[43]，基于KV级X线成像的运动监测技术的一个显著缺点是在患者皮肤表面产生额外的剂量；其中在任何KV级X线成像技术中，每张图像的剂量为1～3 mGy。

2.6 CT成像系统

CT成像系统对肿瘤位置的监测主要包括在计划执行阶段的锥形束CT和放疗计划制定阶段的4D CT。前者主要包含KV/MV级3D CBCT和4D CBCT，虽然定位精度高，且可以实时监测肿瘤靶区运动情况，但因辐射剂量高，多用于放疗前纠正摆位误差和离线数据分析。后者可对胸部肿瘤放疗的患者在计划阶段提供高空间和时间分辨率的区域图像，以用于构建管理呼吸诱导运动的呼吸模型，即4D CT可以实现4D治疗计划。在4D CT中，呼吸周期首先由外部设备监测，如实时位置管理（Real-Time Position Management，RPM）系统，然后将呼吸周期划分为10个时相来设定治疗计划。Richter等[44]发现，在4D CT扫描中由呼吸运动引起的胸部运动振幅约为（1.8±0.9） mm，目标覆盖率的误差降至5%以内。

与呼吸相关的4D CT成像虽是一种很有潜力的获取时间分辨率CT图像的解决方案，但其代价是辐射剂量大大增加。Chan等[13]的研究表明，对乳腺癌患者使用4D CT成像可以更好地估算出辐射场中心脏的实际受量。Qi等[45]提出通过2个指标，即最大心脏深度（Maximum Heart Depth，MHD）和从4D CT数据集提取的左升主动脉深度，来评估呼吸诱导的心脏运动，结果显示，心脏的剂量变化与左侧乳腺癌门控放疗的这2个指标高度相关。4D CT扫描观察到更大的呼吸诱发心脏移位（近1 cm）。此外，在使用4D CT扫描时，IMRT相较于三维适形放疗，左心室的平均最大剂量从49.14 Gy 减少到33.97 Gy。以上研究表明，基于4D CT的心脏保护很有必要。为评估乳腺癌IMRT中的心脏保护情况，Francolini等[47]在放射治疗模拟中使用4D CT成像通过形变配准对呼吸引起的运动进行建模，以计算累积的心脏剂量，从而实现临床计划的最优化。与常规CT相比，4D CT在放疗中的主要缺点是增加了患者的辐射剂量，但4D CT成像的额外剂量可以通过大量减少对危及器官的照射来补偿。

2.7 人工智能

人工智能（Artificial Intelligence，AI）在医学上的应用主要是通过机器学习（Machine Learning，ML）来实现的。ML的一个重要分支领域是深度学习（Deep Learning，DL）[48]。AI在放射治疗工作流程中提供了一系列关键的应用，包括图像重建、图像分割（靶区和危及器官勾画）、图像配准、放射组学、治疗反应评估和预测等。同时可以在DL基础上仅利用MR治疗计划从4D MRI数据集创建合成4D CT图像。AI除上述应用外，还可以用于肿瘤实时监测与跟踪进行4D放疗。在放射治疗中，如果不采用运动管理方法，患者或内部器官运动可能会增加正常组织的剂量。对于乳腺癌精确放疗，AI不仅可以通过建立深度神经网络模型，提升乳腺癌筛查的效率及准确率，辅助乳腺癌放疗中的靶区勾画、计划优化、图像配准以及疗效的预测，还可用于生成针对患者的动态运动管理模型，提前预测呼吸运动引起的肿瘤运动轨迹，改善肿瘤跟踪中射束调整可能带来的系统延迟，并在靶位置不适当时中断照射[49]。这些算法可以自动实时调整复杂的呼吸模式，从而准确地提前跟踪和预测肿瘤位置[48]。Sahiner等[50]将深度卷积神经网络（Deep Convolutional Neural Network，DCNN）与运动跟踪相结合，利用单个投影X线图像实时生成解剖位置，可以预测治疗期间的肿瘤运动。同时AI在动态/4D乳腺成像、图像配准和自适应治疗计划等方面的应用引起了人们的广泛关注。

虽然，当前的AI技术尚不成熟，仍存在很多不确定性，如现有的数据模型是否适用于所有肿瘤、模型的稳定性和精确性是否有保障，以及AI发展伴随的数据和隐私问题是否安全等，都是其在发展中需要思考的问题[51]。但是未来随着技术的不断进步，相信AI的应用必将在放射肿瘤学领域带来前所未有的变化。

3 总结与展望

放射治疗中肿瘤的运动一直是胸腹部肿瘤放疗中必须考虑的问题，特别对离心脏比较近的左侧乳腺癌患者来说尤为重要。随着放疗技术的不断发展，肿瘤运动管理技术也在不断提高。本文综述了几种常见的用于乳腺癌放疗分次内器官运动监测技术的研究进展，例如，基于表面成像、4D CT、4D MRI、4D超声和AI等一些直接或间接的实时监测方法，进一步提高了人们对肿瘤运动监测技术的认识，以及利用这些技术提高乳腺癌放疗的精确度。然而每项技术都存在其局限性，临床上应考虑将几种技术联合使用，如表面引导技术通常与屏气或呼吸门控联合使用，X线成像通常与内/外标记物联合使用，进而提升治疗效果。同样，乳腺癌放疗体位的选择，仰卧位还是俯卧位，治疗计划的优化方式都是需要考虑的问题。但是上述技术仅从光子束的层面展开介绍，未对粒子束下乳腺癌靶区运动中情况进行描述，因此，后续还需要进一步的研究和开发工作，以充分利用现有方法的优势，解决与乳腺移动靶区照射相关的技术和临床问题。未来随着技术的发展，对于乳腺癌放疗中器官运动管理的相应研究会越来越多，肿瘤放疗中的运动监测技术也会变得更加成熟，并向着无辐射、精度高、疗效好的方向发展。