沙库巴曲缬沙坦钠联合环磷腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭的效果及对心功能指标的影响

蒲冬玉 张霄汉

慢性心力衰竭是各种心脏功能疾病或结构疾病导致的心脏泵血或充盈功能低下，是心脏疾病的终末期阶段，发病率及死亡率均较高，是心脏疾病重要的死亡原因之一。慢性心力衰竭临床主要表现为呼吸困难、气喘、乏力等，以老年人群为多发群体[1-2]。药物是治疗慢性心力衰竭的主要手段。环磷腺苷葡胺是一种合成的环磷腺苷衍生物，沙库巴曲缬沙坦钠是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，生物利用度较高，可有效舒张血管、改善心肌重塑[3]。临床研究显示，在慢性心力衰竭的治疗中，单一环磷腺苷葡胺药物治疗效果欠佳。基于此，本研究采用评定对照法，探讨沙库巴曲缬沙坦钠与环磷腺苷葡胺联合用药在慢性心力衰竭中的治疗效果，并着重分析其对患者心功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月-2021 年1 月淄博市中心医院收治的100 例慢性心力衰竭患者。纳入标准：（1）符合慢性心力衰竭的诊断标准；（2）美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：（1）合并肝肾功能异常；（2）合并心源性休克、严重缓慢心律失常、病态窦房结综合征；（3）合并感染性疾病；（4）合并恶性肿瘤；（5）对本研究所用药物过敏。应用随机数字表法将患者分为单一用药组和联合用药组，各50 例。本院医学伦理委员会审核通过此研究，患者均签署知情同意书。

1.2 方法 单一用药组使用环磷腺苷葡胺治疗。环磷腺苷葡胺注射液（生产厂家：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，批准文号：国药准字H20003530，规格：2 mL∶30 mg）60～180 mg 加5%葡萄糖注射液200～500 mL 静脉滴注，1 次/d。联合用药组使用沙库巴曲缬沙坦钠联合环磷腺苷葡胺治疗。环磷腺苷葡胺用法同对照组。沙库巴曲缬沙坦钠片[生产厂家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd.，注册证号：国药准字H20170363，规格：以沙库巴曲缬沙坦计100 mg（沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg）]口服，100 mg/次，2 次/d。治疗2～4 周后，增加药量至200 mg/次，2 次/d。两组患者均连续治疗3 个月。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 心功能指标 于治疗前及治疗3 个月后，使用彩色多普勒超声诊断仪测定两组患者的左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）、室间隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT），计算心脏指数（CI）。

1.3.2 神经内分泌因子指标 于治疗前及治疗3 个月后，采集两组患者清晨空腹静脉血5 mL，离心处理后取上清液，使用瑞士ROCHE 公司2010 型电化学发光仪测定两组患者的N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肾素活性（PRA）及抗利尿激素（ADH）水平。

1.3.3 单核细胞TLR4/NF-κB 信号通路相关指标 于治疗前及治疗3 个月后，采用实时荧光定量PCR 测定外周血单核细胞TLR4、NF-κB 及白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）mRNA。

1.3.4 血管内皮功能指标 于治疗前及治疗3 个月后，使用彩色多普勒超声诊断仪测定两组患者的肱动脉血流介导血管舒张功能（FMD）指标；采集两组患者清晨空腹静脉血5 mL，离心处理后取上清液，使用酶联免疫吸附法检测两组患者的血清内皮素-1（ET-1）及一氧化氮（NO）水平。

1.4 统计学处理 使用SPSS 23.0 版本的统计学软件对本研究所得的数据结果予以分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 单一用药组男28 例，女22 例；年龄41～82 岁，平均（61.24±3.24）岁；病程2～8 年，平均（5.49±0.35）年；NYHA 分级：Ⅱ级20 例，Ⅲ级16 例，Ⅳ级14 例。联合用药组男27 例，女23 例；年龄43～81 岁，平均（61.48±3.21）岁；病程2～8 年，平均（5.38±0.28）年；NYHA 分级：Ⅱ级19 例，Ⅲ级17 例，Ⅳ级14 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组心功能指标比较 治疗前，两组LVESD、LVEDD、LVEF、IVST、LVPWT 及CI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CI 及LVEF 均高于治疗前，且联合用药组均高于单一用药组；LVESD、LVEDD、IVST 及LVPWT 均低于对照组，且联合用药组均低于单一用药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组心功能指标比较（）

表1 两组心功能指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组神经内分泌因子指标比较 治疗前，两组NT-proBNP、PRA 及ADH 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组NT-proBNP、ADH 及PRA 水平均低于治疗前，联合用药组的NT-proBNP、ADH 水平均低于单一用药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组PRA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组神经内分泌因子指标比较（）

表2 两组神经内分泌因子指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组单核细胞TLR4/NF-κB 信号通路相关指标比较 治疗前，两组TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-αmRNA 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α mRNA 水平均低于治疗前，且联合用药组均低于单一用药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组单核细胞TLR4/NF-κB信号通路相关指标比较（）

表3 两组单核细胞TLR4/NF-κB信号通路相关指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组血管内皮功能指标比较 治疗前，两组FMD、ET-1 及NO 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组FMD 及NO 水平均高于治疗前，联合用药组均高于单一用药组；联合用药组ET-1 水平低于单一用药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血管内皮功能指标比较（）

表4 两组血管内皮功能指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

3 讨论

环磷腺苷葡胺是临床常用的治疗心力衰竭的药物，其可增加细胞内环磷腺苷水平，促使心脏发挥正性肌力作用；同时可降低血管平滑肌结合钙离子的能力，促进外周血管扩张[4]。沙库巴曲缬沙坦钠是一种新型的抗心衰药物，由脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂组成[5]。慢性心力衰竭患者对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂具有良好的耐受性，可有效减轻患者的心脏负担，药物效果稳定且不良反应较少，安全性高[6-7]。

LVESD、LVEDD、LVEF、IVST、LVPWT 及CI 是评估心脏结构和功能的常用指标，也是评价慢性心力衰竭治疗效果的首选指标[8-9]。本研究结果显示，接受联合用药的患者CI 及LVEF 均升高，LVESD、LVEDD、IVST 及LVPWT 均降低，均优于接受单一用药的患者，提示沙库巴曲缬沙坦钠可抑制心肌细胞间质成分增生，增强心肌收缩力，提高心脏泵血功能，促进心功能改善。

心力衰竭发生时，神经内分泌系统处于过度激活的状态，会产生大量的NT-proBNP、PRA 及ADH 等因子，这些因子在心力衰竭的发生发展中起到一定作用[10-11]。本研究结果显示，接受联合用药患者的NT-proBNP 及ADH 水平均降低，均优于接受单一用药的患者，提示沙库巴曲缬沙坦钠通过抑制慢性心力衰竭患者神经内分泌因子的释放来发挥作用。沙库巴曲缬沙坦钠进入人体后，可以显著抑制交感神经的活性，减少心脏血管负荷及心肌耗氧量，延缓心力衰竭病情进展[12-13]。

相关研究表明，慢性心力衰竭疾病进展的重要原因之一即为免疫炎症反应。IL-6、TNF-α可促进心肌成纤维细胞的增生、加速心肌细胞凋亡[14-15]。TLR4 是人类发现的第1 个TLR 相关蛋白，与其配体结合后通过NF-κB 信号转导通路，促进IL-6、TNF-α 等炎症因子的表达，从而诱发炎症反应[16-17]。本研究结果显示，接受联合用药患者的TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、IL-6 mRNA、TNF-α mRNA 水平均降低，均优于接受单一用药的患者，提示沙库巴曲缬沙坦钠通过抑制单核细胞TLR4/NF-κB 信号通路来抑制炎症反应，减缓疾病进展。

血管内皮是机体最大的内分泌腺，具有稳定血管的重要作用，其与慢性心力衰竭的发生发展具有十分密切的联系[18]。FMD 可通过肱动脉反映机体血管内皮功能，ET-1 及NO 是调节血管收缩及舒张功能的主要因子，常用来评估血管内皮功能[19-20]。本研究结果显示，接受联合用药的患者的FMD 及NO水平升高，ET-1 水平降低，优于接受单一用药的患者，提示沙库巴曲缬沙坦钠可调控慢性心力衰竭患者血管内皮功能，减少冠状动脉阻力，增加血流，降低心脏负荷。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠联合环磷腺苷葡胺治疗慢性心力衰竭，可改善患者的心功能及血管内皮功能，抑制单核细胞TLR4/NF-κB 信号通路及神经内分泌因子分泌，效果显著。