游离三碘甲状腺原氨酸与急性脑卒中预后的关系

刘北彦 李林 崔焕喜 白立炜

急性脑卒中属于突发的脑血管循环障碍性疾病，是患者由于各种诱因导致脑动脉狭窄、闭塞或者破裂，导致血液不能流入大脑，从而形成急性的脑血管循环障碍引起脑组织损伤的一组疾病。准确预测急性脑卒中预后对于患者早期功能恢复、确定出院时间具有重要意义［1-2］。甲状腺疾病是心脑血管疾病的已知危险因素。甲状腺是人体重要的内分泌、代谢器官，其处于异常状态时往往可引发高血压、糖尿病等影响脑卒中的危险因素，从而促进脑卒中发生［3］。最近的研究表明［4］，甲状腺激素水平可以预测败血症、心肌梗塞和心力衰竭等危重疾病的临床结果。同时甲状腺激素能够穿过血脑屏障并影响神经发生、细胞分化和髓鞘形成。研究表明［5］，血清甲状腺激素浓度与急性脑卒中的临床严重程度呈负相关，此外，甲状腺激素给药已被证明可在急性脑卒中中发挥神经保护作用。然而，甲状腺激素与急性脑卒中结果之间的关联尚未完全阐明。本研究旨在检查入院时包括促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）在内的甲状腺激素的血清浓度是否与急性脑卒中患者的临床特征和功能结果相关，报道如下。

1 方法

1.1 对象

选取2018年6月至2021年6月间于新乡医学院第一附属医院神经科住院的427 例急性脑卒中患者，其中男264 例，女163 例；平均年龄（74.1±10.6）岁；纳入标准：①急性脑卒中诊断标准符合第四次全国脑血管病会议修订的诊断标准［6］；②既往无甲状腺功能异常史；③临床资料齐全。排除标准：①近期使用甲状腺相关药物；②以往有甲状腺相关疾病史；③伴有精神、心理疾病，无法正常沟通者。 在分析之前，所有患者记录和信息都被匿名化。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者家属已签署知情同意书。

1.2 方法

对所有受试者进行脑计算机断层扫描以排除脑或蛛网膜下腔出血；使用弥散加权磁共振成像（Diffusion-weighted magnetic resonance imaging，MRI）确认梗塞；使用MR 血管造影术进行颅动脉检查；根据急性脑卒中治疗（Treatment of acute stroke，TOAST）亚型［6］分类确定中风亚型；缺血性卒中分为心源性或非心源性（例如腔隙性、动脉粥样硬化）［6］。入院时使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）［7］评估急性脑卒中病情严重程度，总分42 分，0～1 分为正常或近乎正常，2～4 分轻度卒中，5～15 分为中度卒中，16～20 分为中重度卒中，21～42 分重度卒中；在出院时使用改良的Rankin 量表（Improved Rankin scale，mRS）［8］评估患者预后情况，预后良好定义为mRS 评分为0～2，预后不良定义为评分3～5 或死亡（mRS 评分为6）。

1.3 临床信息和甲状腺功能测量

入院时采集静脉血5 mL，应用离心机离心，转速3 500 r/min，10 min，离心半径9 cm，采取上清液，使用电化学发光免疫分析法（RocheDiagnostics，德国）测定TSH、FT3 和FT4 的血清水平。

缺血性中风的危险因素包括年龄、高血压、房颤、血脂异常、吸烟和缺血性急性脑卒中或缺血性心脏病史。高血压定义为缺血性中风急性期后收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg，或入院前使用抗高血压药物［9］，房颤由入院时和/或住院期间发生阵发性房颤时使用心电图确诊，血脂异常定义为空腹血浆胆固醇水平≥220 mg/dL，空腹血浆甘油三酯水平≥150 mg/dL［9］，或入院前使用降脂药物，既往缺血性中风定义为既往诊断和治疗过缺血性中风，既往缺血性心脏病被定义为之前存在心肌梗塞和/或心绞痛确诊和治疗。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，正态分布计量资料采用（）描述，两两间使用t检验，组间比较采用非参数检验Mann-WhitneyU检验；计数数据采用n（%）表示，并采用χ2检验；使用受试者操作特征（ROC）曲线确定用于区分每个连续变量的预后良好组和预后不良组的最佳截止点，将单变量分析中P<0.05 的潜在变量输入Cox 回归模型，以确定变量是否与不良结果独立相关，数据表示为具有95%置信区间（CI）的优势比（OR）。根据入院血清FT3 值将患者分组，使用Cox 回归模型评估每个FT3 四分位数与mRS分数分布之间的关联；均以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基线特征

预后良好组251 例，预后不良组176 例。两组年龄、性别、FT3、血脂、房颤、心源性中风、NIHSS评分、血糖及PVH 分级比较差异具有统计学意义（P<0.05）。两组TSH、FT4 比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 急性脑卒中患者出院结果的相关因素［（±s），n（%）］Table 1 Factors associated with discharge outcomes in patients with acute stroke［（±s），n（%）］

表1 急性脑卒中患者出院结果的相关因素［（±s），n（%）］Table 1 Factors associated with discharge outcomes in patients with acute stroke［（±s），n（%）］

项目年龄（岁）男性女性FT3（pg/mL）FT4（ng/dL）TSH（mIU/L）高血压血脂异常房颤血糖（mg/dL）缺血性心脏病抽烟既往急性脑卒中史心源性中风入院时NIHSS 评分静脉注射r-tPA PVH 分级预后良好（n=251）69.2±9.8 188（75.0）63（25.0）2.71±0.71 1.23±0.34 2.28±1.42 192（76.4）123（49.0）64（25.5）123.6±41.9 31（12.4）101（40.2）67（23.1）63（26.7）3.1±0.8 11（4.4）1.1±0.6预后不良（n=176）79.5±12.6 101（57.3）75（42.7）2.14±0.54 1.19±0.13 2.56±1.57 125（71.0）63（35.8）85（48.3）146.1±56.9 23（13.1）55（31.3）54（30.7）78（44.3）9.8±2.1 13（7.4）2.1±1.4 t/χ2值9.490 14.508 8.982 1.486 4.397 1.619 7.341 23.667 4.705 0.048 3.605 0.810 17.277 46.025 1.759 10.076 P 值0.001 0.001 0.001 0138 0.055 0.203 0.006 0.001 0.001 0.826 0.057 0.367 0.001 0.001 0.128 0.001

2.2 血清FT3 与患者预后的相关性

采用Cox 比例风险模型分析，年龄、FT3、NIHSS 评分是影响患者预后的危险因素（P<0.05）。见表2。

表2 不良预后结果预测因子的Cox 回归分析Table 2 Cox regression analysis of predictors of adverse outcomes

2.3 FT3 对急性脑卒中预后的预测价值

FT3 预测急性脑卒中预后曲线下面积（AUC）为0.915，灵敏度为0.928，特异度0.887。见图1。

图1 FT3 对急性脑卒中预后的预测价值分析Figure 1 Analysis of the predictive value of FT3 on the prognosis of acute stroke

2.4 比较FT3水平四分位数分组后的患者临床特征

根据入院时血清FT3 水平的四分位数对患者进行分组，Q1、Q2、Q3 及Q4 患者中性别、血脂异常频率、年龄、NIHSS 评分、PVH 分级、房颤和心源性中风亚型比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 根据FT3 水平四分位数分组后的患者临床特征［（±s），n（%）］Table 3 Clinical characteristics of patients grouped according to the quartile of FT3 level［（±s），n（%）］

表3 根据FT3 水平四分位数分组后的患者临床特征［（±s），n（%）］Table 3 Clinical characteristics of patients grouped according to the quartile of FT3 level［（±s），n（%）］

项目年龄（岁）男性女性FT3（pg/mL）FT4（ng/dL）TSH（mIU/L）高血压血脂异常房颤血糖（mg/dL）缺血性心脏病抽烟既往急性脑卒中史心源性中风入院时NIHSS 评分静脉注射r-tPA PVH 分级Q1（n=109）79.9±9.7 47（43.1）62（56.8）1.71±0.42 1.20±0.23 2.91±1.76 75（68.8）31（28.4）51（46.8）138.6±52.6 12（11.0）39（35.7）14（12.8）49（45.0）12.5±2.4 7（6.4）2.1±0.8 Q2（n=106）74.4±11.5 64（60.3）42（39.7）2.34±0.11 1.22±0.28 2.49±1.56 79（74.5）52（49.1）38（35.8）134.1±49.7 15（14.2）37（34.9）13（12.3）36（34.0）4.2±1.0 6（5.6）1.1±0.2 Q3（n=108）73.0±11.2 72（66.7）36（33.3）2.71±0.12 1.22±0.21 2.31±1.08 82（75.9）50（48.0）34（31.5）128.1±45.2 13（12.0）38（35.1）15（13.8）27（25.0）3.1±0.7 6（5.6）1.2±0.3 Q4（n=104）66.2±11.2 81（77.9）23（22.1）3.18±0.15 1.23±0.29 1.86±0.88 81（77.8）53（50.9）26（25.0）130.6±47.1 14（13.5）42（40.4）9（8.7）29（27.9）3.6±0.8 6（5.8）1.8±0.5 t/χ2值28.31 28.691 719.43 0.26 10.72 2.569 14.084 11.866 0.94 0.580 0.897 1.553 11.442 1075.93 0.89 96.21 P 值0.001 0.001 0.001 0.821 0.597 0.462 0.002 0.007 0.514 0.900 0.825 0.670 0.001 0.001 0.993 0.001

2.5 FT3 四分位数对不良结局的预测因素分析

以血清FT3 水平处于最高四分位数（Q4）区间的患者为参考，将随访期间预后情况（0～2 分=0，3～6 分=1）作为因变量纳入Cox 回归模型中，血清FT3 水平处于最低，与Q2，Q3 相比较，FT3四分位数区间（Q1）的患者的频率明显更高，差异具有统计学意义（P<0.05）；在校正风险因素和合并症后，其他两组（Q2，Q3）与最高四分位数（Q4）组患者相比差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 FT3 四分位数对不良结局的预测因素分析Table 4 Predictors of FT3 quartile for adverse outcomes

3 讨论

本研究评估了急性脑卒中患者血清TSH、FT3和FT4 值与临床表现和患者预后的关联，发现较低的FT3 值与出院时不良预后相关，在调整风险因素和合并症后，这种影响仍然显著。此外，FT3值对预后的不利影响随着FT3 值的降低而增加。相比之下，FT4 和TSH 水平均与入院时的急性脑卒中严重程度或出院时的预后无关。

据报道，低血清FT3 浓度可独立预测重症患者的不良临床结果［10］。一项针对缺血性和出血性急性脑卒中患者的研究发现，低于参考范围的总FT3 浓度可独立预测1 个月和1年的死亡率［11］。研究显示，在129 例急性脑卒中患者中，较低的血清FT3 浓度会影响出院预后结局；但是在对其他已知的急性脑卒中结果预测因素（如急性脑卒中严重程度）进行校正后，此关联性减弱［12］。本研究结果也表明FT3（而非FT4 或TSH）与不良预后独立相关，且采用Cox 比例风险模型分析，年龄、FT3、NIHSS 评分是影响患者预后的危险因素。在没有原发性甲状腺疾病的情况下，急性疾病可导致FT4 到FT3 的外周转化降低，这表明FT3 可能是急性疾病的预后危险因素。ROC 曲线分析表明，预测出院不良预后的FT3 截断值为2.30 pg/mL，处于正常参考范围，同时观察到与FT3 值相关的恶化效应支持使用FT3 作为功能结果。

一些机制可以解释患者急性脑卒中预后不佳和血清FT3 较低之间所存在的关联，例如急性脑卒中后继发性脑损伤：体外研究报道，FT3 通过转录和非转录机制对神经元和神经胶质细胞中的谷氨酸毒性发挥保护作用［13］，而在局灶性缺血模型中，FT3 的给药可通过抑制微血管周围星形细胞尾足中水通道蛋白4 的表达，从而减轻梗死和相关水肿。FT3 是血清总三碘甲状腺原氨酸的生理活性形式。FT3 测定的优点是不受其结合蛋白质浓度和结合特性变化的影响，一般临床上，FT3 水平升高，提示甲状腺功能亢进；FT3 水平下降，提示甲状腺功能减退［14-15］。因此，可以推测FT3 低的患者在急性脑卒中后可能会经历神经保护作用降低和继发性脑损伤增加，导致预后较差。本次研究显示，根据入院时血清FT3 水平的四分位数对患者进行分组，Q1、Q2、Q3 及Q4 患者中性别、血脂异常频率、年龄、NIHSS 评分、PVH 分级、房颤和心源性中风亚型比较差异具有统计学意义。因此，本研究推测患者若处于低FT3 可能在急性脑卒中后抑制内源性脑修复系统，从而导致功能结果较差。

综上所述，入院时血清FT3 是评价急性脑卒中后临床严重程度、功能结果和死亡率的有效指标之一，其预后价值值得进一步研究。