流感病毒引起儿童急性坏死性脑病13例临床分析

张 霞 段丽芬 王惠萍 李亚玲 孙 莹

（昆明市儿童医院/昆明医科大学附属儿童医院，云南 昆明 650228）

流行性感冒（简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道传染性疾病，起病急，大部分患者预后好。在感染流感病毒后，儿童、老年人、孕妇等高危人群可出现肺炎或发展成重症病例，少数病例可并发急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）等甚至死亡[1]。ANE是一种罕见的感染后急性脑病，全年均可发病，多见于冬季，在发病后患者会迅速出现惊厥、意识障碍及对称性多灶性脑损害特征，主要为流感病毒感染后致病。ANE具有很高的致残率和病死率，其中病死率可高达33%，而幸存者常患有轻重不一的神经系统后遗症，仅约10%的患儿可得到痊愈[2]。ANE发病早期的相关报道主要在日本和我国台湾地区[3]。近年发现全球均存在散发病例。现就我们院接诊的13例患儿临床特点报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年5月至2020年4月，我院收治13例流感病毒引起的儿童ANE病例。13例病例中10月至次年2月起病有12例，1例在8月份发病。年龄2～6岁，平均（3.4±1.6）岁，其中发病高峰在12～24月龄；男女发病率无显著差异，男7例，女6例；先前体健，无明显家族史及基础疾病史。知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 诊断和入选标准 ANE的诊断标准[2]：①病毒感染后出现惊厥、意识障碍等急性脑病症状。②脑脊液检查蛋白水平升高无细胞数升高。③影像学检查提示多部位对称性病灶包括双侧丘脑、脑干被盖上部、侧脑室周围白质、小脑髓质、内囊、壳核而不涉及中枢神经的其他区域。④血清转氨酶不同程度升高，乳酸脱 氢酶、肌酸激酶和尿素氮亦有增高，无高血氨症。排除其他相似疾病。

1.3 病原学检查 采用病原咽拭子DNA对患儿进行鼻咽部脱落上皮细胞病原学检查，运用实时荧光PCR进行核酸检测，包括流感甲型和乙型、流感甲型压型病毒，单纯疱疹、冠状病毒、肠道病毒、腺病毒、衣原体、肺炎支原体、合胞病毒、人卡博病毒等。

1.4 影像学检查 CT扫描采用Siemens SOMATOM Sensation 64 CT仪器，扫描层厚5 mm，螺距0.85，重建层厚1 mm，管电压120 kV，管电流300 mA进行常规扫描。MRI采用西门子Magnetom Symphoy1.5T超导型MRI扫描仪，采集横断面T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复FLAIR序列、扩散加权成像、表观扩散系数图及矢状面TlWI序列。

2 结果

2.1 一般情况及临床表现 早期13例患儿均以高热起病，体温热峰39.5 ℃以上，3例甚至出现41 ℃以上超高热，体温早期难降。12例患者伴有流涕、咳嗽呼吸道症状，另1例患者表现为腹泻消化道症状。有10例病程中有抽搐症状，其中为持续惊厥状态有4例。后快速进展为意识障碍，嗜睡3例，昏睡5例，昏迷5例；多在起病高热后第1～3天出现意识障碍，并进行性加重；6例患者入院后呼吸衰竭，给予呼吸机辅助通气治疗7～31 d，5例在2周内撤机；3例患者有肢体瘫痪症状，1例肌张力增高。

2.2 实验室检查

2.2.1 血常规 白细胞计数＜2.5×109/L 1例，3×109/L＜白细胞计数＜4×109/L 3例；4×109/L＜白细胞计数＜10×109/L 5例，10×109/L＜白细胞计数＜20×109/L 3例，白细胞计数＞20×109/L 1例；血小板计数＜30×109/L 2例，30×109/L≤血小板＜30×109/L7例，其余4例血小板正常；血红蛋白均正常。

2.2.2 肝功能 13例患儿中，有12例丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶明显升高，3例白蛋白降低。

2.2.3 脑脊液 3例患儿脑脊液细胞数均在正常范围，10例脑脊液细胞数正常，蛋白升高。

2.2.4 病原学结果 本组患儿中，3例患儿为甲型流感病毒H1-2009型，3例为甲型流感病毒H3型，2例为乙型流感病毒阳性，1例H1N1流感病毒阳性，有4例患儿鼻咽拭子为阴性，查血清学病毒检测出流感病毒IgA抗体阳性。

2.3 头颅CT 13例患者早期均进行头颅CT检查，1例早期未见明显异常，12例双侧丘脑斑片状低密度灶，其中合并脑干异常信号1例，合并额顶叶、小脑半球对称性低密度灶2例；7例完成中期头颅CT检查，可见双侧丘脑杂色，花斑状低密度区，中间夹杂不规则高密度影。9例完成恢复期检查，1例病灶完全消失，另外8例均表现为不同程度的脑萎缩、囊腔形成等。

2.4 MRI检查 8例患儿行MRI平扫，均出现双侧多灶性、对称性异常信号，1例患者出现一侧硬膜下水肿。其他患儿表现为脑干双侧对称性异常信号4例，双侧丘脑2例，双侧尾状核、壳核2例，双侧脑叶皮层及皮层下白质1例。

2.5 脑电图检查结果 11例患儿出现背景节律减慢，双侧大脑半球弥漫性δ波活动，2例同时伴θ波活动。

2.6 治疗情况 所有患儿入院后均予甘露醇降低颅内压，予镇静药镇静止抽，小剂量激素及大剂量丙种球蛋白调节免疫，奥司他韦颗粒口服抗病毒及补液、降温治疗。根据病情，其中8例（61.5%）患儿进行了1～3次血浆置换，9例（69.2%）患儿进行了无创呼吸机辅助通气，2例（15.4%）使用了有创呼吸机，2例（15.4%）未使用呼吸机。

2.7 预后效果 本组病例中4例死亡，9例患儿住院时间17～62 d。9例出院患儿中，1例正常出院，1例患儿合并噬血细胞综合征转入血液科进一步治疗，3例患儿抽搐后意识持续模糊状态，另4例患儿遗留不同程度肢体功能障碍，此7例患儿均转入康复科进一步治疗。

3 讨论

ANE的发病机制尚无定论，目前临床认为其主要继发于病毒感染。常见的感染病毒有甲型流感、乙型流感、H1N1流感、肠道病毒、人类疱疹病毒6、人类疱疹病毒7、单纯疱疹病毒、水痘、副流感、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒等，以流感病毒和人类疱疹病毒6为主。本研究选择流感病毒引起的ANE患儿，发现流感病毒中以甲型流感H1-2009和H3型感染最为常见，与王玉静等[4]的研究结果类似。当患儿感染病毒后，可产生过度免疫反应和高细胞因子血症，引起血管内皮损伤、血管通透性增加，在大脑表现为脑水肿，在脏器则出现急性肝、肾功能损伤、休克等[5]。

本病男女均可发病，无性别倾向[6]。本组中患儿的性别倾向亦不明显。本病临床表现多样且变化较快，主要分为3个时期：①前驱感染期，主要表现为上呼吸道感染、发热、恶心、呕吐、腹泻及皮疹，但无特殊体征。②急性脑病期，患者出现惊厥、意识障碍及神经功能紊乱，多成局灶性，部分可表现出全身炎性反应综合征、弥散血管内凝血、多器官功能障碍等，一般在24～72 h内发展到本期。③恢复期：对于部分轻症可仅留下较轻的后遗症甚至痊愈，但重症病死率高，而幸存者也将遗留永久性的神经功能损伤，表现为精神发育迟滞、癫痫或四肢瘫痪等。本研究中13例患儿均由流行病毒引起，所有患儿前期均出现发热和上呼吸道感染的症状，发热呈现高热，继而出现惊厥，疾病发展迅速，部分患儿很快出现昏迷，也证实本病发病急，临床表现变化快及多样。甘颖妍等[7]研究发现，90%出现发热和上呼吸道感染症状，且高热难退，考虑与感染引起了大量炎性因子介导有关。

许丹等[8]通过研究重症监护室的10例ANE患儿发现，所有患儿的白细胞和超敏C反应蛋白均未明显升高，尤其流感病毒感染的患儿，而血小板计数偏低，细胞因子中白细胞介素6和白细胞介素10升高。本研究中，实验室检查中，4例（30.8%）患儿白细胞降低，4例（30.8%）升高；血小板计数9例（69.2%）下降，未见血红蛋白下降。血生化中肝功能异常最显著，表现为丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高，白蛋白降低，但未见血氨升高。

11例（84.6%）患儿脑电图出现背景节律减慢，但无爆发性脑电波活动发生，可能患儿全脑细胞功能已经受损。神经影像学检查中对称性多灶性脑损害是本病主要特征，尤其MRI检查是诊断该病的重要方法，但因部分患儿不能配合，本组中8例患儿进行MRI检查，CT检查简便易行，所有患儿均完成早期检查，早期检查中12例（92.3%）患儿出现头颅水肿，中期以多发点状出血、坏死为主，恢复期则因脑萎缩等导致后遗症。根据ANE的表现，早期颅内水肿，在MRI则表现为长T1长T2，DWI和T2FLAIR均呈高信号，ADC图则呈现低信号；到中期时，颅内水肿消退，出现出血、坏死，病变可累及白质和灰质，脑白质呈现长T1长T2，T2FLAIR高信号，脑灰质短T1长T；在恢复期时，大脑中含铁血黄素沉积、囊腔形成，可见脑萎缩[9]。ANE引起的脑损害主要累及双侧丘脑，其次有脑干被盖、侧脑室周围白质等。本病在临床较为罕见，但患儿一旦出现惊厥、意识障碍，影像学表现为对称性多灶性脑损害时应高度怀疑。

治疗上，对于流行性感冒，国家卫生和计划生育委员会建议尽早抗病毒治疗[1]。故本组患儿入院后，经病原学检查证实有流感病毒感染后，均予奥司他韦颗粒口服抗病毒治疗。有学者提出，早期使用糖皮质激素冲击，静注人免疫球蛋白或血浆置换，可改善ANE预后[10]。杨宝霞等[11]在1例确诊ANE患儿起病24 h内予激素冲击、静注人免疫球蛋白，获得较好预后。但本组患儿中，所有患儿均尽早使用了抗病毒、降低颅内压、镇静、调节免疫治疗，最终1例（7.7%）患儿痊愈，4例（30.8%）重症患儿死亡，其余8例（61.5%）患儿均出现不同程度的神经功能损伤。Bassuk等[12]研究发现，ANE患者痊愈、死亡和遗留后遗症的概率分别为12.8%、28.2%和59.0%，与本研究的结果接近。考虑ANE发病急骤，且发病机制尚未完全清楚，其治疗仍无特效药所致，故10余年后的今天，其死亡和后遗症的发生率仍居高不下。

综上所述，ANE是一种以双侧丘脑病变为特征的罕见急性脑病，可继发于流感病毒，临床表现多样及迅速，可引起多脏器损害，因目前治疗方法有限，其预后较差，病死率高，而幸存者常有神经系统后遗症。