子痫前期患者血清白细胞介素-12、胎盘生长因子表达及其与胎盘早剥的关系

刘光虹，周晓丽

(郑州人民医院 产科，河南 郑州 450000)

现阶段，子痫前期主要通过药物治疗，但仍有部分患者有较高的胎盘早剥(placental abruption，PA)发生风险，必要时需要终止妊娠，避免造成不良母婴结局[1]。PA在妊娠期并发症中较为严重，对母婴结局影响较大。目前，PA主要通过超声等影像学检查发现，但轻度的或症状不典型的PA易出现漏诊和误诊[2]。因此，找到子痫前期患者PA的相关因素，并采取针对性的干预措施对改善子痫前期患者的预后较为重要。有研究表明，子痫前期的发生、发展与Th1型细胞因子介导的细胞免疫反应有关，而Th1主要受白细胞介素-12(interleukin-12，IL-12)驱动诱发[3]。由此推测IL-12可能与子痫前期进展有关。胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)是血管内皮生长因子家族的一员，主要在心、肺及胎盘中分泌。PLGF可调节滋养细胞的血管生成、内皮细胞的凋亡，维持滋养细胞功能正常[4]。研究表明，PLGF与胎盘功能具有一定的联系[5]，可能与子痫前期患者PA的发生也有关。基于此，本研究分析IL-12、PLGF与子痫前期患者发生PA的关系，为后续子痫前期患者预后改善提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象经医院医学伦理委员会审核通过。选择2018年2月至2020年2月郑州人民医院收治的395例子痫前期患者作为研究对象，患者与家属均签署知情同意书。研究对象年龄21～34岁，平均(28.38±3.09)岁；子痫前期程度重度104例，轻度291例；收缩压130～169 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均(148.01±14.07)mmHg；舒张压82～120 mmHg，平均(97.47±10.32)mmHg。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[6]中子痫前期诊断标准；②妊娠20周24 h尿蛋白≥0.3 g；③血压≥140/90 mmHg；④单胎妊娠。(2)排除标准：①合并妊娠期其他并发症，如妊娠期甲状腺功能减退、妊娠糖尿病等；②胎儿发育畸形；③合并心、肝、肾等重要器官疾病；④合并感染性疾病；⑤自身免疫性疾病；⑥孕前患有高血压；⑦终止妊娠或病死。

1.3 治疗方法一般治疗：叮嘱患者注意休息，且卧床休息时以左侧卧为主，保证蛋白质、热量等足量摄入。药物治疗：若患者血压≥160/110 mmHg，需遵医嘱使用降压药物，如尼莫地平、硝苯地平等，若有严重表现的患者，在临产前需联合使用硫酸镁。

1.4 实验室指标检验方法(1)入院时，采集2 mL空腹静脉血，置于肝素抗凝管内，4 000 r·min-1(半径15 cm)转速离心10 min，采取血浆，使用全自动血凝分析仪(普利生，C2000-A型)测定纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)水平。(2)入院时，采集2 mL空腹静脉血，3 000 r·min-1(半径12 cm)离心10 min，取血清，分装后-70 ℃冰箱保存待测，使用R&D公司试剂盒，以酶联免疫吸附法测定血清IL-12水平，以双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定血清PLGF水平。

1.5 PA评估方法和分组方法随访至分娩，根据《妇产科学》[7]，通过分娩前B超检查发现PA(表现为胎盘后血肿、胎盘边缘裂开、胎盘异常增厚等)，或分娩后胎盘检查确诊为PA(表现为胎盘流血、血肿等)。将发生PA的患者纳入PA组，未发生PA的患者纳入无PA组。

2 结果

2.1 PA发生情况本研究395例子痫前期患者中，19例发生PA，PA发生率为4.81%(19/395)。

2.2 PA与无PA患者一般资料及实验室指标对比两组一般资料、实验室指标发现，有PA的患者重度子痫前期占比高于无PA的患者，入院时舒张压水平、血清IL-12水平高于无PA患者，入院时血清PLGF水平低于无PA患者(P<0.05)；其余资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 PA与无PA患者一般资料及实验室指标对比

2.3 子痫前期患者PA相关因素的logistic回归分析将子痫前期程度(重度=1，轻度=0)、舒张压、IL-12、PLGF(均为连续变量)作为自变量，将子痫前期患者PA发生情况作为因变量(发生=1，未发生=0)，经logistic回归分析检验，结果显示，舒张压、IL-12、PLGF与子痫前期患者发生PA有关，舒张压、IL-12过表达可能是子痫前期患者发生PA的影响因子(OR>1，P<0.05)；PLGF高表达可能是子痫前期患者发生PA的保护因子(OR<1，P<0.05)。见表2。森林图显示，在子痫前期患者PA相关因素中，IL-12与PA的关联度最强。见图1。

图1 子痫前期患者PA相关因素的森林图

表2 子痫前期患者PA相关因素的logistic回归分析结果

2.4 血清IL-12、PLGF预测子痫前期患者PA价值的ROC分析绘制ROC曲线，入院时血清IL-12、PLGF预测子痫前期患者PA风险的AUC分别为0.896、0.875，AUC均>0.80，有一定预测价值。见表3及图2。

表3 血清IL-12、PLGF预测子痫前期患者PA价值ROC分析结果

图2 血清IL-12、PLGF预测子痫前期患者PA价值ROC曲线

2.5 血清IL-12、PLGF预测子痫前期患者PA价值的DCA分析以净受益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标，绘制DCA(见图3)，结果显示，当高风险阈值为0～0.4时，净受益率大于0，最大净受益率为0.048，有临床意义，且高风险阈值取值越小，净受益率越大；在阈值0～0.72范围内，入院时血清IL-12、PLGF联合预测子痫前期患者PA的净受益率优于单纯某一指标。

图3 血清IL-12、PLGF预测子痫前期患者PA价值DCA曲线

3 讨论

子痫前期患者血压水平较高，不利于胎儿的生长发育，若合并PA可能会增加不良妊娠结局的风险，而PA的预后与及时的诊断、处理密切相关[8]。国内外一般依靠临床表现、超声检查等诊断PA，但上述方法对不典型的PA诊断价值有限，目前尚缺乏可预测PA的理想指标或方法[9]。因此，分析子痫前期患者PA发生的相关生化指标，寻找新的预测指标较为重要，或可为早期诊断和处理PA提供依据。

研究证实，重度子痫前期患者PA发生风险高达44.64%(25/56)，说明分析子痫前期患者PA发生的相关因素具有重要意义[10]。本研究结果显示，395例子痫前期患者中19例发生PA，PA发生率为4.81%，与上述研究有异，可能由于本研究中多数病例为轻度子痫前期。但是，本研究同样发现子痫前期患者PA的发生风险较高，说明有必要分析子痫前期患者发生PA的相关因素。

IL-12由树突状细胞、巨噬细胞等分泌，是一种Th1型细胞因子，也是目前可最广泛调节机体免疫活性细胞的因子[11]。IL-12分泌进入血液能促进滋养细胞、内皮细胞等因子表达，加快白细胞黏附，增加血管通透性和内皮细胞损伤，加重子痫前期病情，可能会增加PA发生风险[12]。PLGF主要分泌于滋养细胞，在胎盘组织中表达丰富，对滋养细胞具有重要的自分泌作用，能促进胎盘血管生长和稳定滋养细胞功能[13]。研究证实，PA产妇产前血清中PLGF水平降低，推测血清PLGF水平可能与子痫前期患者PA发生风险有关[14]。本研究结果显示，舒张压、IL-12水平过表达、PLGF低表达可能是子痫前期患者发生PA的影响因子，其中IL-12与PA的关联度最强。分析原因可能为：母体妊娠时处于免疫耐受状态，Th2细胞增殖并产生相应的抗体，以保证胎儿和附属物不受母体的排斥，有利于妊娠[15]。IL-12通过诱导T细胞、Th2向Th1方向分化，打破Th1/Th2平衡和母胎间的免疫平衡，增加母体对胎儿的排斥，可能造成胎盘提早从母体子宫壁剥离，导致PA[16]。Th1型细胞因子强化免疫反应，Th2型细胞因子则主导免疫耐受，而IL-12促进母胎间免疫向Th1方向极化，激活炎症介质，加重了血管内皮损伤，使子痫前期病情进展，可能增加PA发生风险[17]。杨亚文等[18]研究结果显示，IL-12水平随着子痫前期病情进展升高，IL-12异常相关的免疫失衡可能影响胎盘功能，与本研究相符。PLGF是一种糖蛋白同型二聚体分子，能结合血管内皮细胞、滋养细胞中的酪氨酸酶受体，促进血管生长和维持滋养细胞功能。而滋养层细胞和血管内皮细胞相互协调，均对胎盘的形成和发育具有重要的作用，滋养层细胞可促进胎盘血管网络的形成并维持其稳定，同时滋养层细胞受子宫-胎盘循环的影响。若PLGF不足，可能会影响滋养层细胞功能，包括滋养层细胞供氧能力，造成胎盘缺氧，导致胎盘功能不全或胎盘发育不良而引起PA[19]。而且，PLGF不足可能会影响血管内皮细胞功能，减少胎盘血管形成及血流量，引起胎盘缺血，增加PA的发生风险[20]。颜申姬等[21]研究证实，PA患者PLGF水平异常降低，与本研究相符，且该研究表示，产前进行PLGF检测能在一定程度上预测PA。

另外，本研究通过绘制ROC曲线、DCA曲线证实，入院时血清IL-12、PLGF预测子痫前期患者PA均具有一定的价值，且二者联合预测子痫前期患者PA的净受益率优于单纯某一指标。但是，细菌、温度、营养状态等因素可能会影响血清IL-12或PLGF水平，本研究未排除这些因素的干扰，所得结论有一定的局限，后续应继续深入分析研究。

综上所述，子痫前期患者血清IL-12表达越高或血清PLGF表达越低时，PA发生风险越高，入院时血清IL-12、PLGF水平预测子痫前期患者PA具有一定的价值。