MDA5阳性皮肌炎合并快速进展型间质性肺疾病的临床特征及预后危险因素

鲁美霞，魏小婉，丁炫景，楚荷莹

(1.郑州大学第一附属医院 呼吸内科，河南 郑州 450000；2.郑州大学第五附属医院 神经内科，河南 郑州 450000)

特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是一组累及皮肤、肌肉及其他器官的自身免疫性疾病。包括皮肌炎(dermatomyositis，DM)、多发性肌炎(polymyositis，PM)、抗合成酶抗体综合征(anti synthase antibody syndrome，ASS)、免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)、包涵体肌炎(inclusion body myositis，IBM)。大约70% 的IIM患者会产生肌炎特异性抗体(myosotis specific antibody，MSA)与肌炎相关抗体(myosotis related antibody，MAA)两种自身抗体。MAA可见于其他自身免疫性疾病，而MSA通常仅见于IIM[1]。不同的MSA具有不同的临床病程，但通常并发间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)。抗黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗体属于MSA的一种，首先于2005年由Sato 等[2]描述。抗MDA5阳性DM已在世界各地报道，但主要发生在东亚地区，因常合并快速进展型间质性肺疾病(rapid progressive interstitial lung disease，RP-ILD)，治疗反应差，90 d生存率低于70%[3]。本研究回顾性分析抗MDA5阳性DM患者发生RP-ILD及死亡的危险因素，以期帮助临床医生尽早识别、恰当干预，从而降低死亡风险，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017 年6月至2021年6月郑州大学第一附属医院风湿免疫科及呼吸内科收治的新确诊抗MDA5阳性DM患者146例。纳入标准：(1)符合Bohan和Peter 1975提出的DM诊断标准[4]；(2)血清MDA5检测阳性；(3)年龄≥18岁且≤80 岁；(4)首次确诊病例，临床资料完整。排除标准：(1)合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系统疾病；(2)合并其他结缔组织疾病；(3)合并恶性肿瘤；(4)合并严重的心、肝、肾功能不全。对纳入患者进行为期1 a的电话或临床随访。观察期从DM 的初始诊断日期到最后一次就诊或死亡时间计算。根据美国胸科学会和欧洲呼吸学会关于特发性肺纤维化的国际共识声明[5]将RP-ILD定义为肺间质病变发病3个月内出现以下2项或多项：(1)出现急进性呼吸衰竭；(2)高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography，HRCT)示间质性改变进展；(3)以下生理变化之一，肺活量(vital capacity，VC)降低 >10% 或动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)降低 >10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。根据是否发生RP-ILD分为RP-ILD组与非RP-ILD组，其中非RP-ILD组90例，RP-ILD组56例。本研究经医院医学伦理委员会批准(伦理编号2021-KY-0472-003)，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1临床特征 通过病历系统搜集患者的性别、DM确诊年龄、吸烟史、临床表现(发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、乏力、口干眼干、体重下降、关节疼痛等)、用药情况、1 a内死亡例数。

1.2.2实验室检查 抽取患者入院第2天清晨外周血检测抗MDA5抗体、Ro-52抗体、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、涎液化糖链抗原(krebs von den lungen-6，KL-6)、铁蛋白、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白蛋白(albumin，ALB)、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞绝对值。

1.2.3影像学表现 回顾了最初确诊时拍摄的HRCT。HRCT结果由2名放射科医生分析，对临床结果未知。记录CT片上磨玻璃样阴影、蜂窝状改变、纵隔气肿、斑片状实变和网状阴影。

1.2.4肺功能检查 采用德国 JAEGER 公司生产的 Master Screen肺功能检测仪器，检测指标包括用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1 one seconds，FEV1)、肺的一氧化碳扩散能力(diffusion lung capacity for CO，DLCO)。重复测量3次，取最高值，测定数据间相差<15%为有效。所有结果都表示为正常预测值的百分比，低于正常值的80%被认为是异常的。

2 结果

2.1 诊断时的临床特征与实验室检查146例抗MDA5阳性DM患者发病年龄(52.77±10.38)岁，男38例，女108例。对纳入患者的临床特征、实验室检查进行了总结(见表1)。两组之间在人口统计学特征、转氨酶、肌酶、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)阳性率方面差异无统计学意义(P>0.05)。两组在炎症标志物如ESR、CRP及血清ALB水平、病初出现呼吸衰竭、以呼吸困难为主诉的发生率之间差异有统计学意义(P<0.05)。本研究还发现，RP-ILD组Ro-52抗体阳性率高于非RP-ILD组(P<0.05)。

表1 两组患者临床特征、实验室检查的单因素分析

表1(续)

2.2 肺功能90例非RP-ILD组患者中的66例和56例RP-ILD组患者中的37例进行了肺功能检查，94例(91.3%)具有限制性通气功能障碍，58例(56.3%)是低DLCO，51例(49.5%)同时具有限制性通气功能障碍和低DLCO。进行单因素分析(见表2)，RP-ILD组的FEV1、FVC、DLCO低于非RP-ILD组(P<0.05)。

表2 两组患者肺功能比较

2.3 影像学表现纳入的所有患者均进行了HRCT检查(见表3)。在RP-ILD组中，43%的患者HRCT表现以实变影为主，而在非RP-ILD组中则以网格状改变为主(60%)，两者在RP-ILD组与非RP-ILD组分布上有差异。HRCT上异常的表现在非 RP-ILD组多分布于基底部及胸膜下，而在RP-ILD组则多分布于支气管周围。值得注意的是，自发性纵隔气肿在两组的分布也有差异。

表3 两组初始HRCT特征比较[n(%)]

2.4 MDA5阳性DM患者发生RP-ILD的二元logistic分析将CRP、ESR、ALB、Ro-52抗体阳性、以呼吸困难为主诉、病初出现呼吸衰竭6个自变量纳入MDA5 阳性DM患者发生RP-ILD危险因素的二元logistic回归分析并绘制成森林图(图1)，得出Ro-52抗体阳性、病初呼吸衰竭的发生是并发RP-ILD的危险因素。病初出现呼吸衰竭的MDA5阳性DM患者是未发生呼吸衰竭者并发RP-ILD的10.638倍。Ro-52抗体阳性MDA5阳性DM患者是Ro-52抗体阴性患者并发RP-ILD的4.764倍。

Dyspnea为以呼吸困难为主诉；ALB为白蛋白；Ro-52-Ab positive为Ro-52抗体阳性；Respiratory failure为呼吸衰竭；ESR为红细胞沉降率；CRP 为C反应蛋白。图1 MDA5阳性DM发生RP-ILD的二元logistic森林图

2.5 临床结局对所有患者进行了1 a的随访，共有56例(38.4%)死亡，死亡时中位年龄为 55.1(37～80)岁 ，中位随访时间为1.6(0.3～10)个月，6个月内病死率为31.5%。50例合并RP-ILD的患者在2个月内因快速进展的呼吸衰竭死亡。尽管这些患者使用了免疫抑制剂、激素冲击及丙种球蛋白，其中3例患者还使用了体外膜肺氧合与血液灌流，仍未挽回该结局。另外6例经治疗后病情得到控制。6例非RP-ILD患者在病情控制6个月后，因免疫抑制剂减量导致病情加重而死亡。对患者的临床特征、实验数据及影像学表现等32个因素进行了单因素分析(见表5)。得出年龄、Ro-52抗体阳性、MDA5滴度、病初呼吸衰竭的发生、血清ALB 5个因素在MDA5阳性DM患者临床结局上差异有统计学意义(P<0.05)。去除年龄、MDA5抗体滴度等混杂因素后，发现病初出现呼吸衰竭与Ro-52抗体阳性与MDA5阳性DM患者死亡风险相关(见表6)。

表5 MDA5阳性DM患者死亡风险的单因素Cox分析

表6 MDA5 阳性DM患者死亡风险的多因素Cox分析

2.6 治疗所有患者均使用了激素冲击联合至少1种免疫抑制剂治疗，RP-ILD组53.6%使用了传统的“三联疗法”，即高剂量糖皮质激素、他克莫司和环磷酰胺。非RP-ILD组仅6例使用了“三联疗法”(其中2例死亡)，与未使用“三联疗法”(共84例，其中4例死亡)相比患者的临床结局差异并无统计学意义(P=0.050)。使用抗肺纤维化药物的患者比率RP-ILD组也高于非RP-ILD组(44.6%比20%)，两组共43例使用抗肺纤维化药物，其中20例死亡，与未使用抗肺纤维化药物(死亡36例)相比，在临床结局上差异也无统计学意义(χ2=1.715，P=0.190)。

3 讨论

在过去的20多年里，特别是在发现抗MDA5抗体后，人们对DM的认识显著增加。在亚裔成人中抗MDA5阳性DM合并ILD的发生率高达90%～95%，且以女性为主，与其他结缔组织病相关间质性肺病不同，MDA5阳性DM合并的间质性肺炎，约1/3呈急性重症，呼吸衰竭迅速进展，病死率极高[6]。尽管进行了强化免疫抑制治疗及呼吸机支持，但由于持续存在的RP-ILD，大多数死亡发生在疾病的前6个月，根据早期队列研究，6个月的病死率为33%～66%[7-9]。本组研究MDA5阳性DM患者均合并ILD，女性患者占比高达71.4%，RP-ILD患者占比38.4%，6个月内病死率达34.2%。

据以往报道，RP-ILD的特征表现包括较高的铁蛋白、LDH、KL-6水平和CD4+CXCR4+T细胞百分比降低以及自身抗体(抗Jo-1抗体)检测阴性[10-13]。然而，本研究并未确认这一发现。本研究发现在RP-ILD组患者中，呼吸道症状不仅更严重，而且也是大多数(70%)患者入院的主要原因。相比之下，非RP- ILD组患者只有轻微的呼吸道症状。这提示要警惕那些无肌肉问题或肌肉问题轻微的MDA5阳性DM患者存在RP-ILD的可能性，以免延误诊断，错过最佳治疗时机。本研究还发现RP-ILD组Ro-52抗体阳性率、CRP、ESR水平要高于非RP-ILD组，ALB水平低于非RP-ILD组。较高的ESR、CRP和较低的ALB水平表明RP-ILD患者比非RP-ILD组患者有更严重的全身炎症反应。何姣姣等[14]研究发现，Ro-52抗体阳性、较高的CRP是MDA5阳性DM发生RP-ILD的危险因素，两项指标联合检测能更好地预测RP-ILD的发生。影像学检查结果上纵隔气肿的出现被认为是MDA5阳性DM相关ILD的一种潜在致命并发症，已被广泛接受为反映疾病严重程度的独特影像特征[3]。本研究纳入的RP-ILD病例中有4例发生纵隔气肿，且最终在2个月内死亡。也有研究发现HRCT上广泛的磨玻璃影是可靠的不良预后因素[15]。

对于MDA5阳性DM死亡的风险因素，有研究根据FVC将患者进行危险分层，发现早期(FVC≥50%)病死率约15%，晚期(FVC<50%或无法进行肺功能检查)病死率约70%[16]，表明更高的用力肺活量与更长的生存期相关。本研究发现RP-ILD组相比非RP-ILD组具有更低的FVC，但由于肺功能检查人数有限并未进行分层分析。对于MDA5抗体滴度对于死亡的影响一直存有争议，Gono等[8]发现经过一段时间的治疗后存活者抗MDA5抗体滴度显著下降，而死亡者持续存在高水平的抗MDA5抗体，疾病复发时又检测到抗MDA5抗体水平的回升，表明测定抗MDA5抗体滴度有助于评估治疗反应及长期随访过程中对疾病复发的预测[17]。以往研究发现Ro-52抗体与MDA5抗体双阳性的DM患者往往合并更严重的间质性肺病，对免疫抑制剂反应差，病死率高[18-19]，这与本研究一致。

对于MDA5阳性DM合并ILD的治疗，有研究表明托法替布联合“三联疗法”与传统“三联疗法”相比，可显著提高早期MDA5阳性DM相关ILD患者的生存率(6个月以上，100%比78%)[20]。而本研究仅RP-ILD组11例联合使用了托法替布与“三联疗法”，并未发现在临床结局上的差异，可能由于纳入病例有限。也有研究发现常规免疫抑制治疗外，加用抗肺纤维化药物(如吡非尼酮每日1 800 mg)，能提高慢性间质性肺病患者的生存率[21]。 “三联疗法”和基于JAK抑制剂(如托法替布)的治疗目前仍是MDA5+DM-ILD的主流治疗方法，但这是基于经验性的，大剂量激素治疗后导致的机会性感染也是值得关注的问题，如巨细胞病毒、卡氏肺孢子菌、曲霉菌的感染使患者病情更加复杂，目前仍然迫切需要更有效和更高水平的有循证医学证据的治疗方案。

综上，MDA5阳性DM常合并RP-ILD，病死率高。Ro-52抗体阳性、病初出现呼吸衰竭是MDA5阳性DM出现RP-ILD及死亡的危险因素。及早识别、恰当的治疗对降低病死率尤其重要。

本研究也存在几个潜在的局限性。首先，本研究属于回顾性研究具有其固有的局限性。其次，许多患者病情严重，无法忍受手术肺活检或肺功能测试而未能纳入足够的数据进行深一层的分析，第三，本院为三级转诊中心，RP-ILD患病率可能被高估了使统计结果具有一定的偏倚。