中枢性性早熟女童维生素D 水平分析

张萌，杨利琦

（1.安徽医科大学研究生学院，安徽 合肥 230032；2.安徽医科大学第二附属医院儿科，安徽 合肥 230601）

女童性早熟以中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）多见，受体内性激素影响，CPP 患儿体格增长过早加速，骨骺融合提前，致使成年终身高受损、月经初潮提前，甚至出现一定的心理问题[1]。流行病学调查显示[2]，我国儿童CPP 患病率为0.43%，女孩为0.48%。CPP 的发生机制尚不明确。维生素D是一种脂溶性维生素，对儿童生长发育有至关重要的作用，近期有学者发现，CPP 女童的维生素D 水平普遍较低，维生素D 参与调节女性乳腺发育及月经初潮，与CPP 的发生有关，但无法确定其阈值[3]；也有研究认为两者无相关性[4]。目前维生素D 水平与CPP 风险之间关系的研究尚无定论。为此，本研究主要分析中枢性性早熟女童维生素D 营养状况，探究其与CPP 女童生长发育指标的相关性及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年11 月-2021 年11 月在安徽医科大学第二附属医院儿科诊断为CPP 的202例女童为研究对象。纳入标准：依据《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》诊断标准。排除标准：受试者有先天性畸形或疾病，合并严重肝肾、颅内肿瘤或甲状腺疾病（主要是通过询问患儿疾病史、家族史，观察患儿面容、神情等）；既往接受过激素类药物或影响性腺轴的药物治疗，近期服用过维生素D 等相关药物；临床资料不完整。所纳入研究对象年龄5～10 岁，平均年龄（8.29±0.85）岁，身高110～155 cm，平均身高（134.56±8.03）cm；体重17.8～52.8 kg，平均体重（31.83±7.41）kg；BMI 11.71～24.24 kg/m2，平均BMI（17.36±2.50）kg/m2。根据25-（OH）D3水平分为25-（OH）D3充足组（38 例）、不足组（81 例）、缺乏组（83 例）。

1.2 方法 统计所有入组研究对象的日期、年龄、身高、体重及第二性征发育水平；空腹血糖、空腹胰岛素、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、25-（OH）D3、促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、性激素激发试验（戈那瑞林2.5 μg/kg，最大100 μg 注射后30、60、90 min 检测并取LH、FSH 峰值）等检验结果；左手正位X 线片，用G-P 图谱法测算骨龄；根据相关资料，计算体质指数（BMI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、LHmax/FSHmax；通过超声检查评估女童子宫、卵巢容积大小（长×宽×厚×0.523），若两侧卵巢发育不对称，取平均值；垂体MRI 检查排除颅内占位性病变。

1.3 诊断标准 25-（OH）D3缺乏定义为25-（OH）D3低于20 ng/ml、不足为21～29 ng/ml、充足为30 ng/ml以上[5]。BMI=体重（kg）/身高的平方（m2），BMI≥同年龄、同性别第95 百分位数为肥胖，≥第85 百分位数为超重[6]。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（pmol/L）/（22.5×6.965），HOMA-IR＞3.0 为胰岛素抵抗[7]。

1.4 观察指标 描述CPP 女童25-（OH）D3水平分布，比较不同骨龄-年龄、BMI、检测季节、乳房Tanner 分期及HOMA-IR 的CPP 女童的25-（OH）D3水平，比较不同25-（OH）D3水平间LH、LHmax、LHmax/FSHmax、骨龄-年龄、卵巢容积、子宫容积差异，进一步分析CPP 女童BMI、HOMA-IR、TC、TG、IGF-1、FT4、LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宫、卵巢容积、骨龄-年龄与25-（OH）D3水平的关系。

1.5 统计学方法 应用统计软件IBM SPSS Statistics 25.0 对所有数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用（）表示，检验方差齐性，组间比较采用方差分析/非参数秩和检验；不符合正态分布的计量资料采用[M（P25，P75）]描述，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；两变量相关性分析采用Pearson 相关分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CPP 女童25-（OH）D3营养状况分布 CPP 女童25-（OH）D3总体水平为21.71（17.61，27.52）ng/ml，处于不足阶段，其中CPP 女童25-（OH）D3水平分布见表1。

表1 CPP 女童25-（OH）D3 营养状况分布[M（P25，P75）]

2.2 影响CPP 女童25-（OH）D3水平的单因素分析不同BMI、检测季节、乳房Tanner 分期及HOMA-IR的CPP 患儿25-（OH）D3分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同骨龄-年龄的CPP 患儿25-（OH）D3分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。以BMI 分组中肥胖与正常、超重间25-（OH）D3水平比较，差异有统计学意义（χ2=9.402、7.694，P＜0.05）；春季与夏季、秋季间25-（OH）D3水平，差异有统计学意义（χ2=7.877、22.078，P＜0.05）。

表2 影响CPP 女童25-（OH）D3 水平的单因素分析[n（%）]

2.3 不同血清25-（OH）D3水平女童性发育指标比较25-（OH）D3缺乏组LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宫容积均高于充足组，LHmax、LHmax/FSHmax、骨龄-年龄、卵巢容积、子宫容积高于不足组，差异有统计学意义（P＜0.05）；3 组FSH、FSHmax、E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 不同血清25-（OH）D3 水平女童性发育指标比较[，M（P25，P75）]

表3 不同血清25-（OH）D3 水平女童性发育指标比较[，M（P25，P75）]

注：与充足组比较，aP＜0.05；与不足组比较，bP＜0.05；与充足组和不足组比较，cP＜0.05

2.4 各指标与血清25-（OH）D3水平相关性分析CPP女童 BMI、HOMA -IR、IGF -1、LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宫容积、骨龄-年龄与25-（OH）D3水平呈负相关，25-（OH）D3水平呈正相关，见表4。

表4 各指标与血清25-（OH）D3 水平相关性分析

3 讨论

维生素D 是维持儿童生长发育和健康必不可少的一种固醇类衍生物，在肝脏中通过各种羟化酶的作用代谢后以25-（OH）D3为主要循环形式，多通过与维生素D 受体（VDR）结合参与骨代谢等多种生理过程，也与免疫功能、肥胖、胰岛素抵抗、心血管疾病、情绪、癌症、性发育等有关[8，9]。研究显示[10，11]，CPP 患儿存在维生素D 缺乏，经促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗后能改善其维生素D 水平，且GnRHa 联合维生素D 与单用GnRHa 治疗CPP相比，能够有效增强疗效。本研究结果显示，在CPP患儿中，25-（OH）D3营养分布状况不一，发育进程较晚者25-（OH）D3缺乏率更高，进一步对不同25-（OH）D3水平亚组的性发育指标分析，25-（OH）D3缺乏组的LHmax、LHmax/FSHmax、子宫容积高于充足和不足组，LH 水平高于充足组，卵巢容积、骨龄-年龄高于不足组，且25-（OH）D3水平与LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宫、卵巢容积、骨龄-年龄呈负相关，这表明25-（OH）D3可能影响了下丘脑-垂体-性腺轴的启动，从而介导CPP 的进展，且这种影响与25-（OH）D3减低的程度有一定关系，但具体机制仍需要进一步探索。

本研究发现，在CPP 女孩中，不同BMI、HOMA-IR 患儿25-（OH）D3水平不同，肥胖、胰岛素抵抗患儿发生25-（OH）D3缺乏概率更高，BMI、HOMA-IR 均与25-（OH）D3呈负相关，且不同季节检测25-（OH）D3水平亦有差异，与既往研究一致[12-14]。分析其原因可能为肥胖患儿户外活动量少，尤其在冬季，日照时间相对缩短，紫外线强度减弱，皮肤合成维生素D 减少；长期饮食不规律、偏食、营养结构不合理，摄入富含维生素D 食物少；另外，由于大量25-（OH）D3蓄积于增加的脂肪组织中，其用于体内代谢及其他功能的生物活性的发挥受限，而25-（OH）D3缺乏通过影响脂肪细胞的合成与分解，反过来促进超重、肥胖的发生[15]。故CPP 的肥胖女童不仅要控制饮食、增加户外运动，控制体重，还要注意维生素D 的补充，在关注性发育指标的同时加强对BMI、血糖、胰岛素代谢及25-（OH）D3的监测。

肥胖与性早熟密切相关[16，17]，超重和肥胖儿童的青春期提前可能与瘦素水平升高和脂联素水平降低有关，后者能刺激性激素的产生。脂肪组织的增加会导致胰岛素抵抗，从而降低性激素结合蛋白的浓度，提高性激素生物利用率[18，19]。然而两者之间作用机制尚无定论，结合本研究中维生素D 与性发育指标及BMI、HOMA-IR 均呈负相关，初步推测维生素D 可能是肥胖与CPP 之间共同的神经内分泌调节枢纽，但具体作用通路今后还需要更深入的探讨。

儿童进入青春期后体内激素水平发生了巨大的变化，生长速度过快，对维生素D 的生理需求量大而供给明显滞后，导致维生素D 水平随年龄增长呈下降趋势[20]。在本研究中，Tanner 分期阶段越高者发生25-（OH）D3缺乏概率更高，与上述结论具有一致性。考虑女童在雌激素作用下，体脂含量增加，储存维生素D 增多，血液中25-（OH）D3浓度相对减低[21]。而对于儿童维生素D 的补充时机及剂量，建议新生儿出生后数日即开始补充维生素D，从婴儿期到青春期需要补充量至少为400 U/d[22]。

本研究发现，25-（OH）D3与IGF-1 呈负相关，与崔海静等[23]研究结果一致。国外亦有研究提出[24]，IGF-1 是预测6～8 岁女孩发生CPP 的独立危险因素。而25-（OH）D3是否能通过促进下丘脑-垂体-性腺轴的启动调控青春期的开始和进展，从而影响IGF-1 水平，还需要进一步的临床及实验研究。此外，项晶晶等[25]发现，在70 例特发性中枢性性早熟女童中，25-（OH）D3低表达，FT4高表达，两者呈负相关；另一项纳入69 例特发性中枢性性早熟女童的研究则认为，两者无显著相关性[26]。上述结论皆与本研究结果不符，可能与研究纳入病例数及检测方法不同有关，也可能存在其他混杂因素，两者之间的关系及机制还需进一步探索。

综上所述，CPP 女童25-（OH）D3整体不足，且与BMI、HOMA-IR、IGF-1、FT4相关，25-（OH）D3水平不同程度的降低可能与CPP 的进展有关。对患有CPP 的女童，今后在使用药物抑制性发育的同时也要注意监测25-（OH）D3等变化特征，及时补充维生素D，以利于临床上疾病进展的判断及治疗，改善预后。