儿童肺炎支原体脑炎的临床特征及预后不良危险因素分析

薛婧如，孙素真

肺炎支原体脑炎（MPIE）是肺炎支原体（MP）感染引起的最常见的中枢神经系统疾病，发病以儿童为主，约占儿童脑炎的6%［1］。MPIE的致病机制尚不清楚，临床表现缺乏特异性，20%～64%的患儿出现神经系统功能障碍、癫痫持续状态和严重的神经后遗症［2］。实验室诊断MP感染存在局限性，其培养的周期长，血清抗体的产生存在滞后性，脑脊液的聚合酶链式反应（PCR）检出MP阳性率低且阴性者不能排除，不利于急性期病因诊断。MPIE患者神经后遗症发生率高，其严重性及病死率较病毒性脑炎、细菌性脑炎高出7倍［3］，因此尽早识别MPIE并了解预后相关危险因素，给予积极治疗至关重要。本研究分析了MPIE患儿的临床特点及辅助检查资料，探讨儿童MPIE预后不良的独立危险因素，以提高临床医生对儿童MPIE及其预后的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2020年1月至2022年6月在河北省儿童医院神经内科住院治疗的MPIE患儿101例为研究对象。纳入标准：（1）28 d＜年龄≤18周岁；（2）符合2013年《国际脑炎联盟共识声明》中脑炎的诊断标准［4］；（3）基于BITNUN等［5］提出MPIE的诊断标准，首先确诊为脑炎，其次寻找MP感染的病原学证据，属于MPIE诊断分层中临床诊断、拟诊或疑诊中的任意一项。排除标准：（1）细菌、病毒及真菌等其他病原体所致的中枢神经系统感染；（2）其他病因导致的中枢神经系统疾病；（3）临床资料不全。本研究已获得河北省儿童医院医学伦理委员会的审核批准（伦理审查编号：202103），患儿监护人对本研究知晓，并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 脑炎诊断标准 主要标准（必备条件）：持续精神状态改变（精神行为异常、意识水平下降、性格改变）超过24 h，排除其他原因引起的脑病（如代谢性或中毒性脑病等）。次要标准（需满足≥2条）：（1）发热（体温≥38℃）；（2）新出现癫痫发作，不完全归因于已存在的癫痫；（3）局灶性神经系统症状；（4）脑脊液白细胞计数（WBC）≥5×106/L；（5）符合脑炎的影像学异常；（6）符合脑炎的脑电图异常。

1.2.2 MPIE分层诊断标准 临床诊断：（1）脑脊液培养和/或PCR检出MP；（2）咽分泌物培养和/或PCR检出MP，同时有MP感染的血清学证据（血清抗体水平在急性期与恢复期比较呈现至少4倍变化和/或抗体亚型转换）；符合其中1条即可诊断。拟诊断：（1）脑脊液的MP培养和PCR均阴性伴MP感染的血清学证据，且排除其他病原体感染；（2）咽分泌物MP培养或PCR阳性，不伴MP感染的血清学证据；符合其中1条即可诊断。疑似诊断：脑脊液或咽分泌物MP的培养和PCR均为阴性，伴MP感染血清学证据，并确定至少1种其他病原体感染。

1.3 研究方法 收集患儿的一般资料（包括性别、年龄、发病季节、起病形式）、临床症状及体征、血清MP抗体检查〔包括血清肺炎支原体-免疫球蛋白M（MP-IgM）抗体、MP抗体滴度〕、脑脊液检查（包括脑脊液常规和生化、脑脊液MP检测、免疫性脑炎及脱髓鞘相关抗体检测）、脑电图检查、影像学检查、免疫学检查及治疗情况等资料，分析儿童MPIE的临床特征。

1.4 预后评估 患儿出院时采用格拉斯哥预后评分（GOS）［6］评估其预后。GOS评分标准：1级表示死亡，2级表示植物状态，3级表示严重残疾，4级表示轻度残疾，日常的学习生活可独立，5级表示恢复良好，能正常生活学习及社交；4～5级为预后良好，1～3级为预后不良。根据GOS分级，将101例MPIE患儿分为预后良好组73例和预后不良组28例。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。采用多因素Logistic回归分析探讨儿童MPIE预后不良的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 儿童MPIE的临床特征分析 儿童MPIE预后良好率为72.3%（73/101），预后不良率为27.7%（28/101）；28例预后不良患儿中死亡2例，其余患儿有不同程度的癫痫发作、意识障碍、认知或运动障碍等神经后遗症。

2.1.1 一般资料 101例MPIE患儿中男58例、女43例，平均年龄（6.5±2.9）岁；年龄分布以学龄期患儿为主，≥7岁48例（47.5%），婴幼儿占比最低为19例（18.8%）。儿童MPIE全年均可发病，冬春季（12月至次年1—5月）发病60例（40.6%），夏秋季（6—11月）发病41例（59.4%），发病时间分布如图1所示。75.2%患儿在起病1周内达到病情高峰，急性（≤7 d）起病76例（75.2%），亚急性（＞7 d）起病25例（24.8%）。

图1 MPIE患儿的发病时间分布Figure 1 Onset time distribution of mycoplasma pneumoniae encephalitis in children

2.1.2 临床症状及体征 最常见的症状是发热，其次为头痛，部分患儿有胃肠道症状，以神经系统功能障碍（肢体感觉异常、走路不稳、偏瘫或言语不清）为首发症状占37.6%（38/101），42.6%（43/101）的患儿在病程中始终未出现呼吸道症状；26.7%（27/101）的患儿出现精神行为异常，以烦躁、谵妄等兴奋性症状为主；言语障碍（22.8%）和运动障碍（20.8%）等局灶性神经系统功能障碍较多见，34.7%（35/101）的患儿有意识障碍，少部分有认知障碍（9.9%）和近期记忆力下降（3.0%）；出现癫痫发作32例，以全面性发作为主要表现，46.9%（15/32）的患儿出现癫痫持续状态，其中33.3%（5/15）发展为难治性癫痫持续状态；肌力及肌张力异常占20.8%（21/101），其他症状详见图2。

图2 MPIE患儿的临床症状及体征分析Figure 2 Analysis of clinical symptoms and signs in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

2.1.3 脑脊液检查 脑脊液常规：脑脊液检查结果异常率为72.3%（73/101），主要为WBC升高和脑脊液蛋白含量轻度增加。脑脊液MP检测：根据神经系统症状出现时间，将101例MPIE患儿分为早发型脑炎（入院7 d内出现神经症状）82例和晚发型脑炎（入院7 d后出现神经症状）19例；早发型脑炎患儿脑脊液肺炎支原体-聚合酶链式反应（MP-PCR）阳性20例（24.4%）、血清MP-IgM抗体阳性65例（79.3%），晚发型脑炎患儿脑脊液MP-PCR阳性7例（36.8%）、血清MP-IgM抗体阳性13例（68.4%），早发型脑炎和晚发型脑炎患儿MP-PCR阳性率、血清MP-IgM抗体阳性率比较，差异无统计学意义（χ2=1.221、0.507，P＞0.05）。免疫性脑炎及脱髓鞘相关抗体检测：部分患儿完善免疫性脑炎相关抗体检测，脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体阳性3例，血清抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性5例，其中2例合并脑脊液MOG抗体，尚未发现NMDAR抗体和MOG抗体同时存在的患者；脑脊液抗神经节苷脂GD1b-IgG抗体阳性者1例，3例血清神经节苷脂抗体阳性（分别为GM1-IgM，GM2-IgM，GD1b-IgM合并GQ1b-IgM）。

2.1.4 脑电图检查 脑电图结果异常者69例（68.3%，其中慢波59例），癫痫样放电26例（25.7%，表现为棘波、棘慢波18例，局灶性电发作7例，暴发-抑制1例）。

2.1.5 影像学检查 颅脑磁共振成像（MRI）异常改变者45例（44.6%），表现为片状或条带状的单发或多发的长T1、长T2信号，部分伴有炎性脱髓鞘，以丘脑、胼胝体等处异常信号为主要表现，大脑皮质及深部脑灰质有不同程度的受累，见图3。

图3 MPIE患儿颅脑MRI异常部位分析Figure 3 Analysis of abnormal brain MRI regions in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

2.1.6 治疗情况 入院后除静脉滴注阿奇霉素抗感染外，部分患儿给予糖皮质激素治疗（大剂量甲泼尼龙10～20 mg·kg-1·d-1突击治疗 29例，小剂量甲泼尼龙1～2 mg·kg-1·d-1治疗 9 例），丙种球蛋白 1 g·kg-1·d-1治疗44例，糖皮质激素联合丙种球蛋白免疫调节治疗33例；血浆置换2例；8例患儿因呼吸困难行气管插管治疗。

2.2 两组MPIE患儿临床资料比较 两组MPIE患儿性别、年龄、发病季节、起病形式、发热、呼吸道症状、脑膜刺激征阳性、血清MP-IgM抗体阳性、MP抗体滴度、脑脊液单核细胞计数、脑脊液蛋白、糖及乳酸含量、脑脊液MP的PCR阳性、抗病毒治疗情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组MPIE患儿精神行为异常、意识障碍、局灶性神经系统功能障碍、癫痫发作、癫痫持续状态、肌力及肌张力异常、病理征阳性、脑脊液WBC计数、脑电图异常、头颅MRI异常、糖皮质激素治疗、丙种球蛋白治疗情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 两组MPIE患儿临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between mycoplasma pneumoniae encephalitis children with favourble and unfavourble prognosis

入院后部分MPIE患儿完善淋巴细胞亚群及免疫球蛋白水平测定。两组MPIE患儿的T淋巴细胞亚群和免疫球蛋白计数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2、3。

表2 MPIE患儿急性T淋巴细胞亚群比较（±s，%）Table 2 Comparison of T-lymphocyte subsets during the acute phase of mycoplasma pneumoniae encephalitis in children with favourble and unfavourble prognosis

表2 MPIE患儿急性T淋巴细胞亚群比较（±s，%）Table 2 Comparison of T-lymphocyte subsets during the acute phase of mycoplasma pneumoniae encephalitis in children with favourble and unfavourble prognosis

淋巴细胞 CD4/CD8预后良好组 51 66.77±11.28 33.80±8.82 26.34±11.89 1.49±0.61预后不良组 22 63.18±11.86 32.53±8.58 23.87±8.56 1.50±0.55 t值 -1.229 -0.567 -0.878 0.051 P值 0.223 0.572 0.383 0.959组别 例数 总T淋巴细胞 CD4+T CD8+T淋巴细胞

表3 MPIE患儿免疫球蛋白水平比较（±s，g/L）Table 3 Comparison of immunoglobulin levels in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

表3 MPIE患儿免疫球蛋白水平比较（±s，g/L）Table 3 Comparison of immunoglobulin levels in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

组别 例数 IgA IgM IgG预后良好组 67 1.30±0.56 1.34±0.42 11.37±4.57预后不良组 27 1.35±0.84 1.26±0.49 11.26±5.30 t值 0.287 0.851 -0.104 P值 0.775 0.397 0.918

2.3 儿童MPIE预后不良危险因素的多因素Logistic回归分析 以儿童MPIE预后情况（赋值：预后良好=0，预后不良=1）为因变量，以2.2中差异有统计学意义的指标精神行为异常（赋值：否=0，是=1）、意识障碍（赋值：否=0，是=1）、局灶性神经系统功能障碍（赋值：否=0，是=1）、癫痫发作（赋值：否=0，是=1）、癫痫持续状态（赋值：否=0，是=1）、肌力及肌张力异常（赋值：否=0，是=1）、病理征阳性（赋值：否=0，是=1）、脑脊液WBC（赋值：实测值）、脑电图异常（赋值：否=0，是=1）、颅脑MRI异常（赋值：否=0，是=1）、糖皮质激素治疗（赋值：否=0，是=1）、丙种球蛋白治疗（赋值：否=0，是=1）为自变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，局灶性神经系统功能障碍、癫痫持续状态、脑电图异常、颅脑MRI异常和需糖皮质激素治疗是儿童MPIE预后不良的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 儿童MPIE预后不良危险因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for unfavourble prognosis in children with mycoplasma pneumoniae encephalitis

3 讨论

MP感染可引起多器官系统受损，儿童MP感染出现中枢神经系统损害的比例为2.60%～9.06%［7］，以MPIE占比最高［8］，临床表现存在高度异质性，18%～64%的患儿遗留严重的神经系统后遗症［3］。在MP感染暴发期间健康儿童鼻咽部可携带MP-DNA，此外脑脊液PCR阴性者不能排除。

从性别、年龄、季节分布来看，研究表明MP感染阳性率与年龄密切相关，婴幼儿常表现为轻症或亚临床感染，随着年龄的增长，MP感染率明显增加［9］，关于性别分布上是否存在差异，报道不一。本研究显示学龄期儿童占比最高，婴幼儿占比最少，男女间发病无统计学意义。这表明学龄前期和学龄期儿童高度暴露在人群中，容易受到呼吸道感染，导致MPIE发病随着MP感染率的增加而升高。近年报道MP感染年龄有所提前，而且年龄越小血脑屏障的发育越不完善，MPIE的发病高峰年龄是否随之变化仍需大样本研究［10］。本研究结果显示冬春季MPIE发病率较高，与我国北方地区MP感染流行规律相一致［11］。这与不同地区气温、湿度影响MP感染流行曲线有关，导致MPIE发病呈现明显的季节分布特点。

本研究结果显示，大多数患儿为急性起病，临床症状以发热最为常见，42.6%的患儿始终无呼吸道感染的症状，患儿除有感染中毒症状外，表现不同程度的神经系统功能障碍，与病毒性脑炎症状相似［12］。31.7%的MPIE患儿出现癫痫发作，其中46.9%呈现癫痫持续状态，33.3%癫痫持续状态发展为难治性癫痫持续状态，预后不良组的癫痫发作占比达50.0%，明显高于预后良好组。多因素Logistic回归分析显示，局灶性神经系统功能障碍和癫痫持续状态可增加预后不良发生的风险。国外研究表明40%～50%的MPIE患儿出现癫痫发作，其中半数以上表现为癫痫持续状态，反复癫痫发作和癫痫持续状态是脑炎后癫痫的危险因素［2］，MPIE早期癫痫发作的患儿发生脑炎后癫痫的发病率远高于病毒性脑炎和细菌性脑膜炎患者，通常有较高的死亡率［13］。LEE等［14］发现出现神经系统功能障碍的MPIE患者发生脑炎后癫痫的风险增加28倍。因此在遇到儿童癫痫持续状态时需警惕MPIE的可能，积极治疗可改善患者的预后［15］。

入院后的辅助检查中，脑脊液检查结果异常者占72.3%，表现为脑脊液WBC增多，以脑脊液单核细胞计数增多为主，脑脊液蛋白含量正常或稍升高，脑脊液糖含量大致正常，与DAXBOECK等［16］报道基本相似。CHRISTIE等［8］通过检测111例伴MP感染的脑炎患儿的脑脊液显示MP检出率仅2%，类似研究均表明脑脊液的MP阳性率较低［17-18］，本研究MPIE患儿脑脊液MP-PCR阳性率为26.7%，说明免疫介导的致病机制较直接侵袭更为常见。AL-ZAIDY等［19］研究发现早发型脑炎患者脑脊液的MP阳性率高于晚发型脑炎患者，提示早发型脑炎是MP直接侵袭脑组织，晚发型脑炎为MP感染后免疫介导机制。本研究结果显示，脑脊液的MP-PCR阳性率在早发型脑炎和晚发型脑炎患儿中无统计学差异，这可能由于患儿起病隐匿或家长对发病时间判断的偏倚使得前驱症状持续时间被低估或高估所致。

本研究结果显示，大多数患儿存在脑细胞功能异常，脑电图异常率达68.3%，以局灶性或弥漫性慢波为主要表现，部分伴癫痫样放电，在预后不良组脑电图异常率高达92.9%，脑电图异常是预后不良的危险因素。颅脑MRI异常改变的患儿占44.6%，表现为大脑皮质及深部脑组织单发或多发的长T1、长T2信号，部分伴炎性脱髓鞘，颅脑MRI异常改变可显著增加预后不良发生的风险，与吴革菲等［20］研究基本一致。脑电图和颅脑MRI的异常改变可定性或定量反映脑组织受损的程度，在疾病初期脑细胞功能紊乱，脑电图可有效评估病情，随着病情进展颅脑MRI可直观显示病灶的位置及脑组织受累的范围，异常信号改变越明显或病灶的多发均显著增加后遗症的发生率和病死率，有助于评估患者的预后［7］。

从免疫学指标来看，本研究中部分患儿体内存在T淋巴细胞亚群紊乱，预后良好组与预后不良组T淋巴细胞计数比较无明显差异。陈芳等［21］报道MPIE患儿的细胞免疫水平高于单纯的MP感染患者和自身免疫性脑炎患者，目前关于MPIE免疫学指标的研究较少，尚需进一步研究。在体液免疫方面，本研究中大多数患儿免疫球蛋白水平处于参考范围。有学者认为MP感染的儿童免疫球蛋白水平显著高于正常儿童，病情越重者升高越显著［22］，本研究与其不符，这可能是MPIE患儿大多为急性起病且抗体的产生存在滞后性所致。

感染是自身免疫性脑炎（AE）的重要原因之一，感染继发AE普遍共识是病毒性脑炎在3个月的时间窗内，患者新出现精神行为异常、认知障碍或舞蹈病等典型AE表现或原有症状恶化，早期抗病毒治疗无效或症状复发等均考虑感染后继发AE，即使AE相关抗体阴性者也不能完全排除［23］；而单纯疱疹病毒脑炎继发AE者常共存NMDAR抗体［24］，推测是感染导致NMDAR抗原决定簇的暴露或分子模拟。本研究中3名拟诊MPIE患儿脑脊液抗NMDAR抗体阳性，表现为典型的发病-缓解-再发病的双相特点，少数患儿体内还可检测到抗糖脂、神经节苷脂及MOG抗体，与BONAGIRI等［25］的报道一致。蔡晓唐等［26］报道约1/2的抗NMDAR脑炎的患儿伴血清MP-IgM阳性，由此提示MP感染后可能诱发或加重儿童抗NMDAR脑炎。关于治疗方面，除给予大环内酯类等抗MP的药物外，可结合病情适当选择丙种球蛋白、糖皮质激素以及血浆置换［27-28］。本研究中部分患儿加用糖皮质激素治疗，而且多因素Logistic回归分析显示给予糖皮质激素治疗患儿预后不良的HR达12.441，进一步证明体内存在免疫机制介导的MPIE患儿常预后不佳。理论上糖皮质激素有增加病原体复制风险而加重感染，目前关于其疗效及剂量仍存争议［29］，但有研究表明及早应用免疫调节剂在改善临床症状、缩短病程方面较单纯抗感染效果更显著，有益于患者的预后［30］，也有学者认为糖皮质激素治疗与预后无明显相关性［31］。MPIE继发AE有哪些特征，具体机制是什么，早期给予激素等免疫治疗能否预防AE的发生，不同分层诊断的患者发生AE的倾向及概率和双相病程对预后的影响仍待研究。

综上，儿童MPIE发病与自身免疫功能、感染引起的免疫紊乱有关，其临床特征缺乏特异性，预后和局灶神经功能缺损、癫痫持续状态、脑电图或影像学异常表现及需糖皮质激素治疗有关，根据现有诊断标准早期诊断并识别预后相关因素，对于指导治疗、改善预后和减少神经系统后遗症的发生至关重要。此外MPIE继发AE的机制、临床特征是否与经典AE存在区别，双相病程是否影响患儿的远期预后以及早期激素治疗能否降低继发AE的风险和最佳剂量仍需论证，可进行大规模调查研究，建立预测模型，探究MP感染、MPIE与AE的相关性，以早期识别继发AE患者，为MPIE患者的诊断、治疗和预后提供理论支持。

作者贡献：薛婧如负责资料的收集和整理，进行统计学分析并绘制图表，负责论文的构思和撰写；孙素真提出研究思路，负责论文的修订、质量控制及审校，对论文整体负责。

本文无利益冲突。