红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的Meta分析

黄登霞，王丽芬，张春和，王慧，肖子浩，于欣，杨宁，丁克凡，杨毅坚

痤疮是一种主要累及颜面部毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病，皮损主要表现为粉刺、炎性丘疹、脓疱和结节囊肿，痤疮皮损消退后可表现为红斑、色素沉着和瘢痕[1]。本病好发于青春期，据相关统计，全球所有年龄段痤疮的发病率为9.38%，青少年的发病率约35%～100%不等，中国人群截面统计痤疮发病率为8.1%[2-3]。痤疮的发生机制主要与滤泡角化过度、痤疮丙酸杆菌的微生物定植、皮脂生成以及炎症机制有关，还涉及神经内分泌调节、饮食、遗传和非遗传等因素[4]。其中，雄激素引起的皮脂腺分泌异常被认为是痤疮发病的关键因素，由于皮脂腺分泌增多，细胞周转增加，输送皮脂到皮肤的管道堵塞，进而导致痤疮的发生[5-6]。目前，痤疮的治疗方案多样，主要包括中药治疗、西药治疗、中西医结合治疗、光电治疗及美容护理等。中药治疗主要根据患者的不同证型对症加减治疗，例如肺经风热型常用枇杷清肺饮加减，脾胃湿热型常用芩连平胃散加减等；西药治疗常使用抗菌类药物、维A酸类药物、抗雄激素类药物等；光电治疗常使用光动力、红蓝光等；美容护理常使用水杨酸、果酸等产品[7]。光照理疗法作为治疗慢性炎症的常用方法，临床最常使用蓝光、紫光、红光治疗皮肤病[8]，如果单纯使用药物治疗痤疮疗效不佳时，联合红蓝光，通过光疗直接作用于患处，可以强化治疗效果[9]。阿达帕林凝胶作为痤疮治疗的常用药物之一，与红蓝光联合应用于临床最为常见。因此，本文通过纳入红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的临床试验文献，对红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗文献进行Meta分析，以评价联合用药的安全性及有效性，为临床光电联合药物治疗痤疮提供科学依据及理论参考。

1 资料与方法

1.1文献检索与方法 检索Cochrane Library、Pubmed数据库、中国生物医学文献数据库、CNKI(China national knowledge infrastructure)数据库、维普数据库、万方数据库中关于红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的RCT文献；检索范围为各大数据库建库以来至2022年4月30日的所有文献。采用主题词联合自由词的检索方式，中文检索词：红蓝光、阿达帕林凝胶、痤疮、红蓝光联合阿达帕林等；英文检索词为:red blue light，adapaline gel，acne，red blue light combined with adapaline等。

由3位本课题的研究人员完成论文筛选工作，首先由其中两位研究人员分别独立完成文献筛选任务，再比对纳入的文献是否一致，当遇到纳入文献意见不一致时，由第3位研究人员详细阅读文献后决定是否纳入。确定纳入的相关文献后，制作三线表，三线表呈现文献的基本信息，包括第一作者姓名、文献发表年份、文献所研究的对象、干预措施(包括实验组与对照组)、实验组和对照组的样本量、平均年龄及两组所涉及的相关评价指标数据。

1.2文献纳入标准 ①符合中西医关于痤疮的诊断标准，标准参照中国痤疮治疗指南(2019修订版)；②实验均采用随机对照实验(RCT)；③干预措施:实验组采用红蓝光联合阿达帕林凝胶，对照组采用红蓝光或者阿达帕林凝胶常规治疗；④评价指标:结局指标包括总有效率(包括疗效判定中痊愈、显效、有效)、痊愈率、显效率、有效率(临床观察病例中属皮损部分消退，临床症状改善，疗效指数≥50%并<70%的病例)等至少包括其中2项痤疮疗效指标。痤疮临床疗效判定标准：痊愈为皮损消退，或仅遗留少许色素沉着，临床症状消失，疗效指数≥95%；显效为皮损大部分消退，临床症状明显减轻，疗效指数≥70%且<95%；有效为皮损部分消退，临床症状改善，疗效指数≥50%且<70%[10]，各研究指标效果评价均参考本疗效判定标准。

1.3文献排除标准 ①重复发表的文献；②自身前后对照实验及非RCT文献；③实验组未采用红蓝光联合阿达帕林凝胶，对照组未采用红蓝光或者阿达帕林凝胶；④联合其他药物或非药物治疗手段；⑤文献中提及结局指标少于2项。

1.4文献质量评价 文献评价参照Cochrane系统评价手册，按照RCT质量评价的方法，对纳入的文献进行方法学质量评价。包括随机顺序产生、随机方案分配的隐藏、盲法实施情况、结果测评者盲法实施情况、结局指标完整性、选择性报道研究、其他偏倚来源等(图1～2)。

图1 对各个研究偏倚风险的判断Fig.1 Assessment of the risk of bias in each study

图2 对各偏倚风险项目总的风险百分比的判断图Fig.2 Judgment chart of the total risk percentage of each item with risk of bias

1.5统计学处理 采用Cochrane官方网页提供的Revman5.4统计软件进行分析。纳入研究间进行异质性检验，当P>0.10，I2<50%时，认为各研究之间统计学异质性较小，采用固定效应模型；若研究结果间统计学异质性较大P<0.10，I2>50%，采用随机效应模型。二分类变量选用RR(risk ratio)和95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)作为疗效分析统计图。对纳入研究的文献数量≥10 篇的结局指标做漏斗图分析，检测纳入文献是否有发表偏倚的可能。

2 结果

2.1检索情况与基本信息 通过检索各大数据库共得到相关文献1 175篇，通过阅读摘要、全文，根据纳入标准与排除标准，最后纳入文献16篇[11-26]，结果见图3。16篇文献中，有13篇采用随机序列实验方法，有1篇文献采用了双盲对照法，实验组均采用红蓝光联合阿达帕林凝胶，对照组均采用红蓝光或者阿达帕林凝胶；16篇文献均比较了实验组与对照组的总有效率、显效率和有效率；13篇文献比较了实验组和对照组的痊愈率；有12篇文献提到药物的不良反应；所有文献均没有病例丢失及失访情况；16篇文献中提供的患者年龄、病程差异无统计学意义，具有可比性，基本特征见表1。纳入文献所涉及的实验组与对照组患者均有男性与女性，差异无统计学意义，具有可比性。

表1 纳入文献基本信息情况Tab.1 Basic information of included literature

2.2Meta分析

2.2.1红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮有效率分析 由图4可见，将纳入的16篇文献按照对照组治疗措施分为两个亚组，分别为对照组使用红蓝光与对照组使用阿达帕林凝胶。对照组使用红蓝光的异质性检验P<0.000 01，I2=90%，即纳入的7篇文献[12，18，20-24]异质性较大，所以选择随机效应模型，合并RR值为1.16，95%CI为1.03～1.30，合并效应值检验Z=2.46，P=0.01；对照组使用阿达帕林凝胶的异质性检验P<0.000 01，I2=81%，即纳入的9篇文献[11，13-17，19，25-26]异质性较大，所以选择随机效应模型，合并RR值为1.14，95%CI为1.05～1.24，合并效应值检验Z=3.14，P=0.002；两组均有统计学意义(P<0.05)，红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮优于单纯使用红蓝光或者阿达帕林凝胶组，光疗联合药物具有明显优势。对纳入的16篇文献进行倒漏斗图分析(图5)，结果显示左右不完全对称，提示可能存在发表偏倚。

图4 红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的有效率森林图Fig.4 Forest diagram of total effective rate of red and blue light combined with adapaline gel in acne treatment

图5 红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的有效率倒漏斗图Fig.5 Inverted funnel plot of total effective rate of red blue light combined with adapaline gel in the treatment of acne

2.2.2红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮痊愈率分析 纳入的16篇文献中有3篇文献未提及痊愈率，最终纳入痊愈率分析文献13篇，由图6可见，将纳入的13篇文献按照对照组治疗措施分为两个亚组，分别为对照组使用红蓝光与对照组使用阿达帕林凝胶。对照组使用红蓝光的异质性检验P=0.90，I2=0%，即纳入的6篇文献[12，18，20-21，23-24]具有同质性，所以选择固定效应模型，合并RR值为1.47，95%CI为1.27～1.71，合并效应值检验Z=5.08，P<0.000 01；对照组使用阿达帕林凝胶的异质性检验P=0.82，I2=0%，即纳入的7篇文献[13，15-17，19，25-26]具有同质性，所以选择固定效应模型，合并RR值为1.85，95%CI为1.51～2.28，合并效应值检验Z=5.86，P<0.000 01；两组均有统计学意义(P<0.05)，红蓝光联合阿达帕林凝胶治愈痤疮患者明显优于单纯使用红蓝光或者阿达帕林凝胶组，联合治疗是治愈痤疮的有效措施。对纳入的13篇文献进行倒漏斗图分析(图7)，结果显示左右不完全对称，提示可能存在发表偏倚。

图6 红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的痊愈率森林图Fig.6 Forest chart of cure rate of acne treated with red and blue light combined with adapaline gel

图7 红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的痊愈率倒漏斗图Fig.7 Inverted funnel plot of cure rate of acne treated with red and blue light combined with adapaline gel

2.2.3红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮显效率分析 由图8可见，将纳入的16篇文献按照对照组治疗措施分为两个亚组，分别为对照组使用红蓝光与对照组使用阿达帕林凝胶。对照组使用红蓝光的异质性检验P=0.20，I2=29%，即纳入的7篇文献[12，18，20-24]异质性较小，所以选择固定效应模型，合并RR值为1.08，95%CI为0.88～1.32，合并效应值检验Z=0.73，P=0.47；对照组使用阿达帕林凝胶的异质性检验P=0.83，I2=0%，即纳入的9篇文献[11，13-17，19，25-26]具有同质性，所以选择固定效应模型，合并RR值为1.31，95%CI为1.13～1.51，合并效应值检验Z=3.59，P=0.000 3；红蓝光组无统计学意义(P>0.05)，阿达帕林凝胶组有统计学意义(P<0.05)。红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮在改善痤疮患者症状，减少痤疮患者皮损方面优于单纯使用阿达帕林凝胶组；而红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮与单纯使用红蓝光相比，在改善痤疮患者症状、减少痤疮患者皮损等临床疗效方面差异无统计学意义。对纳入的16篇文献进行倒漏斗图分析(图9)，结果显示左右相对对称，提示可能无明显发表偏倚。

图8 红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的显效率森林图Fig.8 Forest diagram of efficiency of red and blue light combined with adapaline gel in the treatment of acne

图9 红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的显效率倒漏斗图Fig.9 Inverted funnel plot of efficacy of red blue light combined with adapaline gel in the treatment of acne

2.2.4红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮有效率分析 由图10可见，将纳入的16篇文献按照对照组治疗措施分为两个亚组，分别为对照组使用红蓝光与对照组使用阿达帕林凝胶。对照组使用红蓝光的异质性检验P=0.10，I2=43%，即纳入的7篇文献[12，18，20-24]异质性较小，所以选择固定效应模型，合并RR值为0.64，95%CI为0.45，0.91，合并效应值检验Z=2.47，P=0.01；对照组使用阿达帕林凝胶的异质性检验P=0.002，I2=68%，即纳入的9篇文献[11，13-17，19，25-26]异质性较大，所以选择随机效应模型，合并RR值为0.55，95%CI为0.44～0.68，合并效应值检验Z=5.42，P<0.000 01；两组均有统计学意义(P<0.05)。红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的有效率优于单纯使用红蓝光或者阿达帕林凝胶组。对纳入的16篇文献进行倒漏斗图分析(图11)，结果显示左右不完全对称，提示可能存在发表偏倚。

图10 红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的有效率森林图Fig.10 Forest diagram of effective rate of red and blue light combined with adapaline gel in acne treatment

图11 红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的有效率倒漏斗图Fig.11 Inverted funnel plot of effective rate of red and blue light combined with adapaline gel in the treatment of acne

2.2.5药物不良反应 有12篇文献[12-17，19-21，23，25-26]进行了不良反应的报道，实验组与对照组均出现不良反应，实验组共出现不良反应36例，发生率为0.05%，主要不良反应为皮肤脱屑、潮红、干燥，反应轻微，未做特殊处理；对照组共出现不良反应42例，发生率为0.06%，表现为皮肤脱屑、潮红、干燥、瘙痒，反应轻微，未做特殊处理；二者发生不良反应少且轻微，且红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗的实验组发生率低于对照组，临床安全性高。

2.2.6敏感性分析 对各个结局指标分别进行敏感性分析，改变效应模型对合并结果影响不明显。通过逐一排查文献进行敏感性分析，评估本研究结果的稳定性，文献逐一剔除后进行Meta分析，发现有效率分析红蓝光亚组剔除王瑞玲2016[22]这一文献后，异质性明显缩小，Meta分析结果方向无明显变化，考虑本文献为影响其异质性较大的来源，但未发现导致异质性较高的原因。其余各结局指标异质性无明显缩小，Meta分析的结果方向未发生变化，且均有统计学意义(P<0.05)，说明尽管在各研究的合并分析过程中存在异质性，但统计过程是稳定可靠的。

3 讨论

近年来，光电治疗痤疮在临床应用越来越广泛，光电治疗的作用机制是吸收产生的自由基，其热作用及光化学作用发挥消炎及减少皮脂腺分泌的效果，从而抑制痤疮产生[27]。红蓝光作为光电治疗痤疮的重要辅助手段之一，单独使用红蓝光治疗痤疮或者联合其他药物治疗均获得了良好的临床疗效。蓝光波长为470 nm，对卟啉的光活化作用强，可被痤疮丙酸杆菌产生的内源性卟啉选择性吸收，产生单态氧，破坏痤疮杆菌细胞膜；红光波长为635 nm，对卟啉的光活化作用较弱，但组织穿透较深，可产生抗炎症因子，诱导新生胶原生成，促进生长因子的表达，二者联合使用可产生协同效应，发挥更强大的作用[28-29]。阿达帕林凝胶为第三代多芳香维A酸类外用药物，局部应用阿达帕林凝胶可调节滤泡上皮细胞的角化、炎症和分化，其主要通过抑制脂氧合酶和花生四烯酸的氧化代谢，发挥抗炎、控制皮脂生成作用，从而抑制痤疮的形成[30-31]。临床医师根据治疗经验，将红蓝光与阿达帕林凝胶联合使用治疗痤疮，取得不错的临床疗效，但其临床联合使用的安全性及有效性值得关注。

通过本Meta分析研究显示，红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮，在提高总有效率、痊愈率、有效率上均优于单纯使用红蓝光或者单纯使用阿达帕林凝胶；在显效率上，红蓝光联合阿达帕林凝胶与单纯使用红蓝光组差异无统计学意义，二者均可以治疗痤疮，且疗效相似，与阿达帕林凝胶组差异有统计学意义，二者联合使用疗效优于单纯使用阿达帕林凝胶，且联合使用红蓝光与阿达帕林凝胶治疗痤疮较单独应用治疗痤疮不良反应率更低，临床安全性更高。本次研究各个结局指标的纳入文章均>10篇，进行倒漏斗图发表偏倚，分析显示，总有效率、痊愈率、有效率存在一定的发表偏倚，显效率无明显发表偏倚。但由于纳入方法学研究的文献数量较少、质量不高，结果可靠性受影响，尚不能对红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮疗效做出肯定评价，尚不利于临床推广，广大临床医师应结合患者具体情况，谨慎分析、应用此研究结果。未来需纳入更多高质量、大样本的临床对照实验研究文献支持红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的疗效性与安全性，从而为广大临床医师使用红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮提供更可靠的参考依据。

局限性:①本次Meta分析纳入文献总体质量一般，多篇文献为低质量、小样本研究，均可能导致某些结果异质性偏高；②检索相关英文文献后未找到符合纳入标准的英文文献，考虑不同国家治疗手段存在差异；③部分研究未提及具体随机方法，组间基线可比性降低[32]；④倒漏斗图分析各个结局指标有无发表偏倚具有较大的主观性；这些因素在一定程度上可能造成偏倚和误差，直接或间接影响分析的科学性及有效性。

本研究未来有待纳入更多更高质量的大样本、多中心的随机对照双盲实验文献，纳入的结局指标测定的设计应更加全面，标准更加统一，从而进一步验证红蓝光联合阿达帕林凝胶治疗痤疮的临床有效性与安全性，以此获得更可靠的循证医学证据，提供更可靠的研究结果，更好地服务于临床。