光动力疗法治疗口腔白斑研究进展〔1〕

汪叙彤，李蕊娟，郑钰莹，武怡凡，余飞燕*

(1.山西医科大学口腔医学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学法医学院，山西 太原 030001)

口腔黏膜白斑(OLK)是一种较常见的口腔黏膜癌前病变，发病率为0.13%～34%，癌变率4%～13%[1]。传统治疗方式(如手术、药物、激光等)治疗口腔白斑存在复发率高、无法完全阻止癌变发生等缺点。光动力疗法(PDT)是一种不良反应小且相对安全的治疗新技术，可选择性地在局部组织发挥治疗作用[2]。目前，PDT已成为继传统治疗OLK后的另一重要治疗手段。本文综述了OLK的临床特征及病理改变、传统治疗方式、PDT治疗的研究进展和优缺点以及未来展望。

1 口腔白斑临床特征及其病理改变

口腔白斑是指发生在口腔黏膜表面的不可擦掉的白色斑块，是最常见的口腔黏膜潜在恶性病变，发病原因不甚明确，可能与吸烟、局部长期刺激、病毒真菌感染及全身因素[3]等相关。OLK大部分可长期处于良性状态，只有少部分会发展成癌[4]。OLK最常见的发生部位为舌和颊，在三大危险区域发生时病情高危，临床上分为均质型白斑和非均质型白斑。非均质型白斑与上皮异常增生和癌变之间的关系较为密切。OLK病理改变包括表面上皮增生伴过度角化、棘层增厚、固有层和黏膜下层炎性细胞浸润等。OLK恶变潜能随上皮异常增生程度增加而增加[5]。

2 PDT的作用机制

PDT是多种学科共同发展的产物，通过氧分子参与而产生一系列生物学效应的光敏化反应进行治疗[6]。PDT的作用机制主要为利用光敏剂系统给药至局部部位，在特定波长的激光照射下激活病变组织吸收的光敏剂，形成活性氧自由基(ROS)导致靶细胞的坏死或凋亡，破坏肿瘤部位的微循环脉管系统，激活宿主的免疫功能，增强机体抗肿瘤免疫。光源、光敏剂和氧是PDT过程的三要素[7]。

2.1 氧气

氧分子是参与光动力过程的重要反应物，在PDT反应中可生成上述单线态氧和活性氧，以达到杀菌作用。在PDT治疗过程中，作用部位含氧状态不同，其治疗效果也不同，组织部位的乏氧微环境势必会降低PDT的治疗效果[8]。

2.2 光源

光源为目前PDT参数标准化的重要环节之一。波长600～800 nm的红光或近红外光为临床治疗和实验研究中常用激发光源，因该波段和第一生物透过窗口(650～1 000 nm)基本一致，具有组织穿透性强、对正常细胞损伤小的优势[9]。

2.3 光敏剂

光敏剂是实现PDT治疗的重要物质基础。目前光敏剂包括血卟啉混合物、卟啉类化合物、5-氨基酮戊酸(ALA)、纳米光敏剂等。理想光敏剂要求包含以下几点：对病灶组织具有良好的选择性；在正常组织中能够被快速代谢和清除；激光照射后光动力效率高，即产生的三线态分子寿命长且产量多[10]。第一代光敏剂为卟啉类光敏剂，主要缺点为化学纯度低、组织穿透深度低、毒副作用大等。第二代光敏剂主要为酞菁类化合物等，目前主要用于深度肿瘤治疗。第三代光敏剂主要是在第二代的基础上增加组织靶向性[11]。Pietruska等[12]使用含20%氯—e6和10%二甲基亚砜的Photolon光敏剂，采用功率为300 mW、波长为660 nm的激光进行照射治疗。结果显示，白斑病灶平均减少53.8%，27.27%病变已完全治愈，22.73%病灶保持不变。研究发现[13]，以ALA为光敏剂对15 例老年口腔白斑病患者进行PDT治疗，敷药2 h后用波长635 mm的半导体激光照射。结果显示，15 例患者15 处病灶均痊愈，经3～9 个月复查随访无复发，口腔感觉和功能无异常。Han等[14]，Zhang等[15]，Yao等[16]均以ALA为光敏剂，用600～700 mm的波长范围内的激光进行照射治疗，治疗结果充分证明PDT治疗OLK的疗效显著，能够诱导病变部位组织坏死，抑制白斑的复发与恶化。实验表明[17]，5-α氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)治疗OLK，相较于其他方式具有微创性高、疗效好及系统性不良反应低等特点。因此，ALA-PDT已被列为口腔白斑治疗的第四种替代治疗方法。

3 传统治疗方式

传统治疗口腔白斑方式包括外科手术治疗、冷冻疗法、放射治疗、药物治疗等。以下就部分临床常见治疗方法进行简要介绍。

3.1 外科手术治疗

对于怀疑白斑恶变的病例，手术切除并活检是被普遍认可的一种诊疗手段，但有病变组织难以完全切除、区域癌化导致口腔黏膜白斑和病变等缺点[18]。手术治疗有全身麻醉、植皮修复创面、多次切除大范围病灶、术中易出血等缺点。

3.2 人参皂苷Rh2

陈佳怡等[19]学者以大鼠为实验对象，将病变的大鼠分为生理盐水组和人参皂苷Rh2组，两组大鼠的病变均随着时间的增加而加重，但是生理盐水组更严重，说明中药人参皂苷Rh2对口腔黏膜白斑癌变具有一定的抑制作用。

3.3 重组人p53腺病毒注射液

肿瘤坏死因子通过结合体内触发细胞信号的特定受体来刺激细胞凋亡，同时也促进基因转录和刺激肿瘤蛋白，更重要的是可促进血管内皮生长因子的形成[20]。用重组人p53腺病毒注射液进行局部注射，可以有效降低体内的肿瘤坏死因子水平，达到治疗口腔白斑的目的。

4 传统方式治疗与PDT治疗口腔白斑的对比

传统方式治疗口腔白斑包括上述药物、微波、冷冻、手术等局部治疗与全身化学药物治疗，以及各种方法的联用。目前传统治疗方法复发率较高，患者治疗压力大，并且其最重要局限性为目前临床治疗手段尚不能完全阻止口腔白斑发生癌变。PDT治疗口腔白斑病优势显著，具有抗瘤谱广、靶向特异性高、全身毒副作用低、可重复治疗等特点。首先，PDT为无创或微创，患者易于耐受，对于50～70 岁口腔白斑高发年龄的老人来说是目前最佳的治疗方法。其次，PDT治疗特异性高，极高的组织选择性使PDT效应局限于口腔病变部位，减小正常组织损伤。大量临床数据[12]充分证实PDT治疗OLK的疗效显著，一定程度上能够抑制口腔白斑的复发与恶化。

PDT治疗白斑不足之处如下。首先，由于传统的光敏剂靶向性有限，会对正常组织产生毒副作用，大部分患者在治疗过程中出现光敏感、肿胀、感觉丧失、局部溃疡和轻至中度疼痛等症状，但持续时间短或经短暂治疗后可缓解，随访1 年后完全消失。其次，局部组织的乏氧微环境会降低PDT治疗效果。局部氧浓度过低，光损伤过小，甚至不足以产生光动力化学反应[21]。此外，单一的PDT治疗不能完全阻止口腔白斑的复发与癌变，联合治疗总体上优于单一处理方式，联合治疗(如联合手术、药物、激光等)可有效防止OLK的复发与恶化[22]。

5 PDT在口腔其他疾病中的应用

PDT已初步应用于口腔黏膜病的临床治疗，并取得了良好疗效。Mostafa等[23]分别使用外用皮质类固醇与PDT治疗扁平苔藓的比较实验，结果显示与皮质类固醇治疗相比，PDT治疗后扁平苔藓患者的疼痛和损伤评分显著降低，提示PDT可能是治疗口腔扁平苔藓的更优方法。Zborowski等[24]比较了PDT与类固醇治疗30 例双侧口腔扁平苔藓患者的效果，结果显示治疗后即刻PDT缓解率高于类固醇治疗者，且3 个月后PDT治疗的病变面积较类固醇法缩小更显著，提示PDT是一种非常有前景的治疗方案。此外，PDT在治疗口腔红斑病、早期口腔鳞状细胞癌等方面也取得显著成效。光动力疗法对口腔黏膜潜在恶性疾患及口腔鳞状细胞癌的治疗展现出巨大的潜力。

6 结论与展望

PDT治疗OLK具有选择性高、微创性高、不良反应少、操作方便等特点。临床和动物实验也证明[25]，PDT治疗效果显著，且不良反应小。应在分子、细胞、动物水平上选择疗效最优等参数，建立OLK的PDT治疗规范，从固有靶向、提高光子利用效率等方面选择适合的光敏剂，通过选择联合治疗方式实现疗效最大化、损伤最小化。因此，PDT治疗效果的提高、不良反应的减少以及联合治疗的效果值得进一步探讨。同时建立PDT治疗OLK规范参数以及PDT联合治疗方案为未来研究的重要方向。