银屑病与肠道微生态相关性研究

★ 晏娟 邹佳华 陈沛泽 黄港 胡初向 龚丽萍（.江西中医药大学 南昌 330004；.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

银屑病是由T 淋巴细胞活化和浸润为主要特征的红斑鳞屑性皮肤病，相当于中医的“白疕病”，全球患病率为1%～2%［1］，在中国约为0.47%。肠道状态、肠道微生物以及心理疾病与皮肤疾病的关联称作肠道-大脑-皮肤轴，研究表明肠道、大脑和皮肤之间是通过血液系统、免疫系统、内分泌系统和神经系统进行双向联接的，称之为肠-脑-皮轴［2］。肠道菌群参与免疫环节可能是导致银屑病发病的因素之一［3］，基于肠道微生态开展研究是探索银屑病中医诊治机制的新途径。本文从藏象学说脾、肺、心三脏来探讨肠道微生态与银屑病的相关性，为中医治疗银屑病提供新思路。

1 肠道微生态概述

人体肠道内有1 000～1 150 种细菌，其数量约为人体细胞的10 倍，肠道内微生物分布不均，远端肠道的营养物质较多，其菌群数量相当丰富［4-5］。肠道菌群按其在肠道中的作用大致分为三类，有益菌、非优势菌群和病原菌，并在人体肠道中处于动态平衡，对人体有着极其重要的调节作用［6-7］。肠道微生态并非人体生来就有，它的构成具有时间特异性。婴儿出生时，肠道暂时处于无菌状态，随着婴儿与外环境的接触及其月龄的增长，细菌不断繁殖，到婴幼儿晚期，体内已经形成了复杂的微生物群落［8-9］。肠道微生物群落作为人体中数量众多的异种成分，与人体免疫系统有着复杂的双向作用［10］。肠黏膜免疫系统是人体最重要的免疫系统之一，它可限制肠道菌群过度繁殖。若肠道黏膜系统遭到破坏，则会使平衡的肠道菌群紊乱，影响到机体的免疫系统，导致多种疾病的发生［11］。

2 银屑病与肠道微生态相关机制

2.1 炎症反应与银屑病

银屑病患者的临床表现不仅与皮肤有关，也会导致血清中的细胞因子和炎性标记物失调。虽然银屑病发病机理尚未完全清楚，但有学者认为肠道菌群的失调与银屑病的发生有相关性［12］。肠道菌群在维持效应T 细胞和调节性T 细胞之间的平衡以及诱导免疫球蛋白A 方面起着重要作用［13］。而肠道菌群紊乱会刺激免疫Th17 细胞产生炎症细胞因子（如IL-17，IL-22 和IL-23），作用于角质形成细胞，导致角质形成细胞活化和过度增殖，活化的角质形成细胞又通过产生大量的细胞因子、趋化因子和抗菌肽等，募集并激活T 细胞等免疫细胞，形成免疫应答的级联效应，从而引起银屑病的发生，故炎症细胞因子（如IL-17，IL-22 和IL-23）对银屑病的发病有影响［14-16］。胡文娟等［17］将25 只雌性SPF 级C57BL/6 小鼠随机分为模型组（咪喹莫特诱导的银屑病小鼠）和正常组（正常小鼠）。最终通过流式细胞术检测肠系膜淋巴结Th17 细胞表达情况，结果表明模型组（银屑病小鼠）的肠系膜Th17 细胞的表达明显高于正常组，从而进一步证明肠道的炎症反应与银屑病有相关性。

肠道富含丰富的菌群，这些菌群可代谢膳食纤维及未消化的碳水化合物，并产生短链脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）［18］。SCFA 能够维持肠道酸碱平衡，抑制有害病原菌生长，调节宿主肠道免疫，降低炎症反应。但SCFA 浓度受共生肠道细菌比例的影响，故微生态失调会影响SCFA 的产生。SCFA 可以通过与GPR43（G 蛋白偶联受体43）结合诱导中性粒细胞趋化和调节性T 细胞（Treg）的增殖［19］。Treg 细胞是一类控制体内自身免疫反应的T 细胞亚群，可通过维持特异性抗原的自我耐受，减少组织损伤［20］。而银屑病患者血液中CD4+、CD25+、Treg 细胞的抑制能力降低，导致效应T 细胞的活性增强，这是银屑病患者免疫功能紊乱的原因之一，因此认为Treg 细胞的抑制功能下降很可能是银屑病病情进展的关键机制［21-23］，因此肠道微生态的紊乱会影响SCFA 的产生，进而影响Treg 细胞，这可能是银屑病发病与病情进展的重要机制之一。

2.2 应激反应与银屑病

肠道微生态、精神因素与皮肤疾病的关联，称为肠道-大脑-皮肤轴（肠-脑-皮轴）［24］。急性应激状态是生物体对不利条件的生理反应，有助于生存，但是长时间处于应激状态可能会导致疾病。据报道易感患者的银屑病之类的炎性疾病恶化一般紧随应激源之后［25］。银屑病的周期性复发及其相关的忧虑可引起银屑病患者的情绪压力增大，患者通常会感到社交孤立或经历心理健康问题，因此在某种程度上银屑病恶性循环与潜在的不良精神状态维持并加剧有关［26-27］。在心理应激阶段皮肤的平衡状态和表皮的完整性会受到破坏，导致皮肤抵抗有害微生物的能力丧失，从而引起一系列皮肤疾病或症状，例如皮炎及银屑病等疾病加重。慢性情绪应激反应，会过度激活交感肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），从而打破肠道菌群平衡状态，导致产生大量炎症因子，破坏肠道屏障［28-29］。由此可知，银屑病的反复发作可能是“肠-脑-皮轴”机制作用的结果。

3 藏象-肠道微生态-银屑病

中医学认为阴阳之间动态平衡、对立统一、互根互用才能保持人体“阴平阳秘、精神乃至”的正常状态，若阴阳失衡则产生疾病。而肠道微生态的平衡机制与之相类似，肠道微生物平衡被打破就会产生疾病［30］。因此肠道微生态的动态平衡与中医学的阴平阳秘保持高度统一。

3.1 脾-肠道微生态-银屑病

藏象学说中脾胃与小肠、大肠的关系相当密切，它们之间的关系主要体现在对饮食物的消化、吸收和排泄过程中。小肠接受经胃腐熟及初步消化的饮食物后，进一步消化、泌别清浊，清者即精微物质，上输于脾，经脾转输于全身。中医学认为脾主运化、统血、升清、输布水谷精微，将水谷精微输送到全身，濡养五脏六腑、筋骨肌肉，使机体的生理功能得到正常发挥。金元医家李东垣提出“内伤脾胃，百病由生”。凡素体不足、劳倦过度、饮食不节，均可致脾运失健，聚湿生热，热入血分而致血热阻于肌肤；后天匮乏，营血虚少，血涩不行，血瘀化热；或血少无以润养肌肤，则皮肤干燥，甚至皲裂，则均易发为白疕病。

健脾中药被证实可以改善肠道微生态紊乱，如参苓白术散、四君子汤、补中益气汤等［31］。临床上艾儒棣教授和刘红霞教授皆从脾胃论治湿热型白疕，认为本病病机以脾虚为本、湿毒为标，久则入于血分而外发于肌表［32-33］。此类患者喜食肥甘厚味，常伴发向心性肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等疾病，它的皮损常以四肢为重，颜色淡红、有浸润感、鳞屑不厚，但瘙痒难忍，此乃湿毒浸渍之故。孟良艳等［34］通过16SrDNA 测序法研究四君子汤对大鼠肠道菌群多样性的影响，发现经利血平造模的脾虚大鼠肠道菌群减少且菌群多样性发生改变，其中肠道中的拟杆菌属比例增加，乳杆菌属的比例减少。经四君子汤治疗后，肠道菌群多样性恢复，菌群数较造模前增加。因此，临床上治疗脾虚湿热型白疕极有可能是通过健脾类中药对肠道微生态的调节，而产生治疗作用。

3.2 肺-肠道微生态-银屑病

中医认为肺为华盖，主皮毛，而皮毛全赖肺的精气滋养和温煦，皮毛的散气与汗孔的开合也与肺之宣发功能密切相关。《素问·咳论》曰：“皮毛者，肺之合也，皮毛先受邪气，邪气以从其合也。”然五脏各有所合之腑，肺脏与肠腑密切相关，循行于肺经和大肠经的经脉别出支脉形成经别，通过出入离合使肺肠两经联系紧密，构成具有表里两经相合的配属关系。有学者采用烟熏法复制大鼠肺气虚动物模型，其实验结果证实：当肺损伤时不仅肺组织中的跨膜糖蛋白及配体（Fas、FasL）表达呈阳性反应，大鼠的皮肤和大肠中的跨膜糖蛋白及配体也呈阳性反应，且与正常对照组有明显差异，提示肺与皮肤、大肠间存在着密切联系［35］。近年来，有研究表明慢性肺系疾病会导致肠道微生态失衡及菌群移位，而大黄能够抑制肠道细菌并防止菌群移位，达到治疗肺病的目的，因此纠正并保持肠道微生态的平衡可能是“肺与大肠相表里”的机制之一［36］。由此推断出肺与肠道菌群及皮肤有着密切的关系。翟晓翔教授运用“肺主皮毛”理论创制经验方清燥润肤饮，治疗肺燥型白疕效果尤佳［37］。

3.3 心-肠道微生态-银屑病

《灵枢·邪客》曰：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”中医学认为心藏神，主神志，且《素问·至真要大论第七十四》云：“诸痛痒疮，皆属于心。”现代医学表明痒觉发生于表皮内及真皮浅层的游离神经末梢，并通过侧脊丘束神经传到视丘及感觉中枢。而“肠-脑-皮轴”学表明肠道微生态、心理疾病与皮肤疾病有着密切的关联。肠、脑、皮肤之间相互影响，脑是核心，却是通过心藏神作用来实现核心调节的。李斌教授认为与银屑病相关的失眠、抑郁、焦虑等，病位在心，同时又与肝脾两脏有着密切的关系，主张身心同治，将安神、调畅情志运用于银屑病各个证治阶段，对改善患者身心健康和皮损有明显的疗效［38］。

4 总结与展望

现代医学从分子层面阐释了肠道微生物通过对免疫细胞的影响，从而影响银屑病的发生发展，而“肠-脑-皮轴”学表明心身病变与银屑病的反复发作密切相关，进一步证实肠道微生态与银屑病发病的相关性。中医阴阳对立统一学说与肠道微生态的平衡机制相类似，藏象学说认为脾主运化与肠道密切相关；肺为华盖主皮毛与大肠相表里；心主神志，主宰精神、意识活动。肠-脑-皮轴学说证明脾、肺、心三脏与肠道微生态及银屑病密切相关，且众多医家在临床运用健脾、润肺、安神论治银屑病皆获良效。故未来可从分子层面去探究中医健脾、润肺、安神方药是否可通过调节肠道免疫细胞使肠道微生物发生改变而治疗银屑病，从分子微观层面证明脏象学说肺、脾、心与大肠之间的关系，为中医论治银屑病开辟新思路。