Paxlovid医保遇挫，新冠药“后浪”涌起

瞻云

2022年热度最高的一款药物，恐怕非辉瑞Paxlovid莫属。经过2022年市场验证，它被证明是最有效的抗新冠药物之一，甚至被世卫组织强烈推荐，用于救治轻中度新冠患者里，具有最高住院风险的人群。

2022年底，中国医保局意图把Paxlovid纳入《2022年国家医保药品目录》，但因其报价太高，直到2023年1月8日谈判结束，也未能如愿。虽然部分地方的临时医保把Paxlovid价格降到了1890元/盒，但3月31日之后患者必须全款购买，还是嫌贵。

就在大家的希望受挫时，几款国产抗新冠药取得了很好的临床试验表现，并经过国家卫健委的批准，纷纷上市。各类国产抗新冠病毒药物的作用机制是什么？它们有可能取代Paxlovid吗？

抑制新冠病毒从何入手？

要了解抗新冠病毒药，我们必须先了解新冠病毒的复制过程。

所有的冠状病毒，都是具有包膜的单股正链的RNA病毒。新冠病毒通过与细胞表面的ACE2受体结合，入侵细胞，然后释放正链RNA。正链RNA首先会翻译合成RNA聚合酶，再以RNA聚合酶为工具、自身为模板，不断合成负链RNA。

负链RNA一方面会在RNA聚合酶的作用下，不断合成子代正链RNA；另一方面，会合成4个正链亚基因组RNA，直接作为mRNA，翻译出pp1a和pp1ab两条多聚蛋白，然后在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下，进行拆装重组，最终合成出对病毒生存和繁殖起到重要作用的4种结构蛋白：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E），以及核衣壳蛋白（N）。

随后，结构蛋白再与子代RNA完成装配，通过高尔基体的胞吐作用，把病毒释放出去。理论上，从新冠病毒入侵到在人体内完成复制的整个过程，它增殖的关键环节如果被抑制或被破坏，就能阻止新冠病毒增殖。

在子代RNA增殖的整个过程中，RNA聚合酶发挥着独一无二的作用。因此，RNA聚合酶是抑制病毒增殖的理想靶点。而影响新冠病毒结构蛋白合成的3CL蛋白酶，在不同冠状病毒亚种间高度保守，在人体内也没有同源蛋白，同样是抑制新冠病毒的理想靶点。

所以，目前市场上的主要抗新冠病毒药物，便是RNA聚合酶（RdRp）抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂。它们都是一些小分子药物，可以直接从分子层面抑制新冠病毒的增殖。

孕妇和儿童禁用RNA聚合酶抑制剂

目前，主要的RNA聚合酶抑制剂都属于核苷酸类似物。这类物质进入人体细胞后，代谢产生的物质，往往能模仿病毒RNA聚合酶合成时的一些中間产物。当这些中间产物被病毒利用后，合成的RNA聚合酶结构就会发生改变—当错误的RNA聚合酶指导RNA复制时，就会导致病毒基因出现大量突变，最终会引起病毒的崩溃死亡。

无论吉利德的瑞德西韦，还是默沙东的莫诺拉韦，都属于RNA聚合酶抑制剂，只不过前者是注射类药物，后者是上市的第一个抗新冠口服用药。虽然瑞德西韦在临床试验中的有效率最高达到87%，但由于注射的不便，以及生殖毒性的存在，它在2022年市场表现不佳，很快被不断兴起的抗新冠口服用药替代。

202 1年4月27日，印度金奈，民众排队购买抗病毒药物瑞德西韦

RNA聚合酶是抑制病毒增殖的理想靶点。

莫诺拉韦在2021年的三期临床数据显示，它对重症和死亡风险的减少概率为50%；到了2022年，莫诺拉韦的数据降到了30%附近。虽然莫诺拉韦是第一个抗新冠口服用药，但效果相比起Paxlovid低了不少，还表现出潜在的遗传毒性（Ames试验阳性，即污染物致突变性检测）。

其实，大多RNA聚合酶抑制剂，早期都是作为HIV抗病毒治疗所开发的药物。早就有大量数据证明，核苷酸类似物在改变病毒RNA的时候，也有可能改变细胞DNA，引起不利突变。虽然这种改变一般不会引起癌症，对正常组织和器官的影响不大，但如果改变了生殖细胞的基因，就会产生生殖毒性和遗传毒性。

所以，RNA聚合酶抑制剂的药物开发，需要尽可能地降低遗传毒性。莫诺拉韦的遗传毒性，其实已经降到了足够低，但在临床试验中，还是显示出了一定的DNA突变风险，从而限制了孕妇和儿童的使用—这些缺点，最终让莫诺拉韦在与Paxlovid的竞争中折戟。

2022年11月，上海，第五届进博会药品展区的默沙东展台，新冠口服药莫诺拉韦

RNA聚合酶抑制剂阿兹夫定

2022年底，《自然》杂志的一篇报道指出，广泛使用莫诺拉韦有可能会刺激新冠病毒变异；再加上1500元/瓶的高昂价格，人们在考虑这个钱花得值不值的同时，也把眼光纷纷看向了国内市场。

目前国内的RNA聚合酶抑制剂，运用最广的是阿兹夫定。阿兹夫定原本是2002年罗氏制药为治疗丙肝所开发的药物，由于在治疗丙肝上没有前景，且具有遗传毒性，最终被罗氏制药放弃。

2007年8月，郑州大学常俊标教授重新申请了阿兹夫定的专利，并作为抗HIV病毒药物进行开发，后转让给了真实生物。2021年7月，阿兹夫定以抗艾滋病药物上市后不久，便开始了针对新冠病毒的临床试验。

2022年7月，得到了理想的三期临床实验数据后，国家药监局批准了阿兹夫定的上市，它成为当时国内唯一的新冠口服药。虽然阿兹夫定的有效率在50%左右，效果不如Paxlovid，但相对于后者的天价，它最初的定价只有300元/瓶上下，进入医保后，价格更是低至175元/瓶—因为价格上的优势，它成为诸多普通家庭抗新冠病毒治疗的首选。

当然，阿兹夫定不仅和莫诺拉韦一样，具有Ames试验阳性，而且CHL染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果也为阳性，孕妇和儿童应该避免使用。但对于没有生育需求的一些中老年人，阿兹夫定依旧是不错的选择。

除了阿兹夫定外，2023年1月29日，国家药监局还批准上市了仁明德韦（VV116），它相当于口服版瑞德西韦。临床试验表明，VV116的有效率达到80%以上，足以和Paxlovid媲美。而且，它的生殖毒性比阿兹夫定更低，甚至在不良反应事件的统计上，似乎也比Paxlovid略胜一筹。VV116的具体效果还待市场验证，但795元/盒的价格，比起Paxlovid具有很大的竞争优势。

科兴制药的SHEN26，同样相当于口服版的瑞德西韦，也是很有竞争力的药物之一。尽管RNA聚合酶抑制剂在以往的市场表现上，输于3CL蛋白酶抑制剂，但在未来有可能扳回一局。

超越Paxlovid的潜力选手

说回Paxlovid，它由粉红色的奈玛特韦和白色的利托那韦两种药物组成，其中的奈玛特韦便是3CL蛋白酶抑制剂。

虽然奈玛特韦对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强效抑制效果，但它容易被肝脏中的CYP3A4氧化，然后被代谢掉—研究者不得不使用CYP3A4的抑制剂利托那韦，搭配奈玛特韦使用。

这不仅减小了主药物的代谢清除率，也大大提高了药物的利用率和吸收率。虽然临床有效率高达89%的Paxlovid市場反响很不错，但它的药物机制也决定了，其具有一定的肝脏和肾脏毒性。美国FDA发布的紧急使用授权规定，Paxlovid的使用年龄必须在12岁以上，体重至少40公斤或约88磅。

相比起Paxlovid，国产3CL蛋白酶抑制剂表现如何呢？目前国产3CL蛋白酶抑制剂主要为先诺欣（SIM0417），它和Paxlovid类似，由先诺特韦和利托那韦两种药物搭配使用。

先诺欣于2023年1月29日，由国家药监局批准上市。截至目前的临床研究显示，患者接受完整的5天疗程治疗后，与对照组相比，先诺欣组病毒载量显著下降超96%，显著缩短核酸转阴时间约2.2天。先诺欣目前尚未发现遗传毒性，理论上会对肝脏有一定的影响，但目前也没有发现明显的毒副作用。

先诺欣的临床表现，比起Paxlovid更加优秀。它目前定价为750元/盒，比起VV116还略微便宜，再加上副作用低、风险小的特点，它是未来最有机会取代Paxlovid的药物之一；当然，是否能取代，依旧要看它接下来的市场表现。

与国际上Paxlovid一家独大不同，国内3CL蛋白酶抑制剂市场上除了先诺欣外，还有众生药业的RAY1216、前沿生物的FB2001在竞争。其中，FB2001作为雾化剂型，不仅可以直达病灶，增加药效，还可以降低药物的副作用。

2023年2月11日，海口，首款国产3CL抗新冠创新药先诺欣投产

日本盐野义开发的恩赛特韦也具有不俗表现。恩赛特韦是一种不需要依赖奈玛特韦的3CL蛋白酶抑制剂，它临床表现同样优秀，也没有表现出毒副作用，同样是具有很大潜力替代Paxlovid的药物之一。

虽然RNA聚合酶抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂，是目前被证明为最有前景的药物研发方向，但其实抗病毒药物在其它一些方向，也有着突破的希望。例如，开拓药业的普克鲁胺，在通过抑制雄性激素来治疗前列腺癌的同时，也可以间接抑制跨膜丝氨酸蛋白酶，从而阻止细胞膜接纳新冠病毒进入细胞内。因此，普克鲁胺也被开发成了一种抗新冠病毒药物，并在临床实验中取得了预期效果。

总的来说，随着各种抗新冠病毒药物的上市，具有替代Paxlovid潜力的药物也越来越多。而只有把抗新冠病毒的成本，降低到人人都能接受的程度，我们才有可能真正战胜新冠病毒。

（作者系生命科学科普作家）

责任编辑吴阳煜 wyy@nfcmag.com