血清白细胞介素-10、白细胞介素-17水平预测重度子痫前期患者胎膜早破的临床研究

刘光虹，张丽丽，邵志萍

郑州人民医院妇产科，河南 郑州 450000

子痫前期（PE）作为产科常见疾病，病因尚未明确，多认为与子宫—胎盘血管结构异常、遗传等因素有关，据报道，PE发生率约4%～6%［1］。而PE干预不及时可能会发展为重度子痫前期（S-PE），引发胎膜早破（PROM），而PROM 的发生可能会引发胎儿早产、产褥感染等并发症，威胁母婴生命安全［2］。目前，临床诊断PROM多依赖影像学、实验室检查等，虽可明确PROM发生情况，但所获结果仅为当下表现，无法预测PROM发生风险，应用存有局限［3］。相关研究表明，炎症反应与PROM 的发生密切相关［4］。白 细 胞 介 素-10 （IL-10）、白 细 胞 介 素-17（IL-17）是目前临床评估炎症反应常用指标，其中IL-10是一种负性调节因子，可拮抗炎症介质生成，下调炎症反应；而IL-17 是T 细胞诱导的炎症启动因子，可促进多种炎性细胞生成，增强机体炎症反应［5-6］。结合上述炎症反应与PPOM 发生的关系及对IL-10、IL-17 作用机制猜想，二者可能与S-PE 患者发生PROM 有关，且对患者发生PROM风险有一定预测效能，但具体关系尚未明确。鉴于此，本研究重在分析血清IL-10、IL-17 水平与S-PE 患者PROM的关系及预测S-PE患者PROM风险价值，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析样本医院2019 年4 月—2020 年6 月发生PROM 的49 例S-PE 患者资料，纳入发生PROM 组；另收集同期未发生PROM 的49 例S-PE 患者资料，纳入未发生PROM 组。发生PROM 组年龄22～34 岁，平均年龄（28.51±1.65） 岁；入院时孕周34～39 周，平均孕周（36.34±0.79）周。未发生PROM 组年龄22～35 岁，平均年龄（28.60±1.68）岁；入院时孕周34～39 周，平均周期（36.40±0.76）周。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。全部患者病例资料、实验室检查资料等均完整，本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 诊断标准

S-PE符合《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》［7］中相关诊断标准，且伴有以下任一表现。（1）舒张压水平≥110 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），或收缩压水平≥160 mmHg。（2）血小板计数＜100×109L。（3）伴有右上腹部或腹部疼痛，血清转氨酶水平高于正常范围2倍及以上。（4）合并肺水肿。（5）视觉障碍或中枢神经系统异常。（6）伴有肝功能损害。

纳入标准：S-PE 符合上述诊断标准；孕周≥34 周；单胎妊娠；自然受孕；在医院建档，且规律产检；凝血功能、免疫系统正常。排除标准：合并先天性心脏病、肝肾功能衰竭等重要脏器疾病；合并其他妊娠期并发症，如妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积综合征等；合并急慢性炎症性疾病；合并感染性肺炎；胎儿畸形。

1.3 方法

1.3.1 PROM 评估 PROM 符合《胎膜早破的诊断与处理指南（2015）》［8］中相关标准，结合影像学（超声检查提示羊水量减少，经羊膜镜检查可见胎儿先露部，但无法看到羊膜囊）、实验室（阴道液pH值≥6.5；宫颈阴道生化液检查胰岛素样生长因子结合蛋白1、胎盘阿尔法微球蛋白检测阳性等）检查确诊。

1.3.2 血清IL-10、IL-17水平及相关实验室指标检测 于患者入院时，采集患者空腹肘部静脉血5 mL，分别置于2支肝素抗凝管内，其中一支采用全自动血液分析仪（武汉医盾医疗器械有限公司，型号：WD-5000）测定血红蛋白、血小板计数、白细胞计数等水平；另一支用低速离心机（上海安亭科学仪器有限公司，型号：TDL-50B）以4 000 r/min 转速离心10 min，离心半径10 cm，采集血清用酶联免疫吸附试验法测定IL-10、IL-17水平，检测试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，检验流程严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.3 基线资料收集 设计基线资料填写表，阅读患者相关基线资料并记录研究所需资料，内容包括：入院时体重、分娩次数（1次、≥2次）、入院时血压水平（收缩压水平、舒张压水平）、既往流产史、胎盘前置（经超声检查可见胎盘附着子宫下段）等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料情况

发生PROM 组血清IL-10 水平低于未发生PROM 组，IL-17水平高于未发生PROM组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料情况

2.2 血清IL-10、IL-17 水平与S-PE 患者PROM 的关系回归分析

将2.1 中差异有统计学意义的变量IL-10、IL-17 作为自变量（均为连续变量），将S-PE患者PROM发生情况作为因变量（1=发生，0=未发生），经logistic 回归分析结果显示，血清IL-10、IL-17 异常表达与S-PE 患者发生PROM 有关，IL-17 升高可能是S-PE 患者发生PROM 的风险因子，差异有统计学意义（OR＞1，P＜0.05）；IL-10升高可能是S-PE 患者发生PROM 的保护因子，差异有统计学意义（OR＜1，P＜0.05），见表2。

表2 血清IL-10、IL-17水平与S-PE患者PROM的关系回归分析结果

2.3 血清IL-10、IL-17 水平预测S-PE 患者发生PROM 风险价值分析

将IL-10、IL-17 作为检验变量，将S-PE 患者发生PROM作为状态变量，绘制ROC曲线发现（见图1），血清IL-10、IL-17 单一及联合预测S-PE 患者发生PROM 风险的AUC 分别为0.817、0.864、0.906，AUC 均＞0.80，均有一定预测价值，且当二者cut-off 值分别取37.230 ng/mL、52.085 ng/L时预测价值最佳，见表3。

图1 血清IL-10、IL-17单一及联合预测S-PE患者发生PROM风险价值的ROC曲线

表3 血清IL-10、IL-17水平预测S-PE患者发生PROM风险价值分析结果

2.4 S-PE患者血清IL-10与IL-17水平的相关性分析

经一般线性双变量Spearman 直线相关检验发现，S-PE 患者血清IL-10 与IL-17 水平呈负相关（r=-0.355，P＜0.05），见图2。

图2 S-PE患者血清IL-10与IL-17水平的相关性散点图

3 讨论

S-PE 作为妊娠期严重并发症，其发生后可能会出现心力衰竭、肾功能不全等症状，增加PROM 发生风险［9］。据报道，PROM 发生率约2%～8%，而PROM 发生后宫腔内持续感染可能会引发胎儿感染性疾病，影响新生儿妊娠结局［10］。因此，积极探讨可能与S-PE 患者PROM 有关指标，对指导早期干预、改善新生儿结局有积极意义。

目前，有关S-PE 发病机制研究较多，有报道［11］指出，胎盘因子进入母体后会激活炎症反应，导致大量炎症介质生成，从而损伤血管内皮细胞，引发疾病。同时，有研究指出，PROM 的发生、发展也与机体炎症反应有关，大量炎症因子的生成会攻击胎膜组织，导致胎膜组织松弛、坏死，从而引发PROM［12］。结合炎症反应与S-PE、PROM 发生的关系猜想，炎症反应可能是S-PE 患者发生PROM 的关键因素之一。作为Th2 细胞分泌的多功能细胞因子，IL-10 不仅可调节细胞生长、分化，还参与机体炎症与免疫反应，与肿瘤、心血管疾病密切相关［13］。研究［14］指出，IL-10 在妊娠期具有抗炎、免疫抑制等作用，可保护妊娠过程，且在妊娠期早期水平升高，妊娠晚期逐渐降低。徐晓英等［15］研究指出，PROM产妇IL-10水平显著低于正常产妇，且PROM 产妇新生儿感染发生风险较高。IL-17 是活化T 细胞分泌的致炎因子，可激活中性粒细胞，介导内皮细胞、成纤维细胞等释放白细胞介素6、8 等炎症介质，启动机体炎症反应［16-17］。同时，IL-17 还可激活活性氧/核因子kB 信号通路，诱导基质金属蛋白酶生成，而基质金属蛋白酶可促进胎膜组织中细胞外基质降解，从而引发PROM［18］。研究［19］指出，IL-17 还可促进中性粒细胞释放氧化应激产物，攻击胎膜细胞，导致胎膜细胞凋亡。

为验证IL-10、IL-17 与S-PE 患者发生PROM 的关系及预测S-PE 患者发生PROM 风险价值，本研究初步比较发生PROM组、未发生PROM组相关基线资料后，经logistic 回归分析结果显示，血清IL-10、IL-17 异常表达与S-PE 患者 发生PROM 有关，IL-17 升高可能是S-PE 患者发生PROM的风险因子，而IL-10升高可能是S-PE患者发生PROM 的保护因子，证实炎症因子与S-PE 患者发生PROM 有关。分析原因在于，S-PE 患者机体IL-10 降低、IL-17 升高会导致大量炎症物质生成，加剧机体炎症反应，而炎症因子会介导氧化应激因子表达，加重胎膜细胞损伤，从而增加PROM 发生风险［20］。进一步绘制ROC 曲线发现，血清IL-10、IL-17预测S-PE患者发生PROM风险均有理想的价值，在二者cut-off 值分别取37.230 ng/mL、52.085 ng/L 时，可获得最佳预测价值，且随着IL-10 水平的降低、IL-17 水平的升高，患者发生PROM 风险增加。针对此结果建议，对于入院时血清IL-10水平降低、IL-17水平升高的S-PE 患者，临床可根据患者实际情况合理选用抗炎药干预，以减轻机体炎症反应，预防PROM 发生。但本研究发现，血清IL-10、IL-17 联合检测预测S-PE 患者发生PROM风险价值高于各项单一检测，考虑未来可将二者结合观察。此外，本研究经一般线性双变量Spearman直线相关检验发现，S-PE 患者血清IL-10 与IL-17 水平呈负相关，说明随着IL-10 水平的降低，IL-17 水平升高，究其原因可能在于，IL-10 含量降低，机体抗炎机制减弱，从而可能会导致IL-17 大量生成［21］。但IL-10 与IL-17具体机制尚未明确，未来仍需研究加以验证。

综上所述， S-PE 患者PROM 可能与患者血清IL-10水平降低、IL-17 水平升高有关，且血清IL-10、IL-17 水平预测S-PE 患者PROM 有一定价值，考虑未来可检测患者入院时血清IL-10、IL-17 水平，辅助评估PROM 发生风险。