生长分化因子-15在心房颤动的发生及并发症中的研究进展

黄 杰 李文磊 张 贝▲

1.滨州医学院附属医院心血管内科，山东滨州 256603；2.山东省博兴县人民医院心血管内科，山东博兴 256600

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是心律失常中最常见的类型之一，为全球的患者带来了极大的负担[1]。AF患病率在老年人群中高于年轻人群，随着全球人口老龄化加剧，预计AF的患病率将进一步上升[2]。AF患者多数存在合并症，且5年内病死率明显高于非AF患者，大多数AF患者死于心血管并发症，如缺血性心脏病、卒中和心肌梗死[3]。因此，能够更加准确地对AF患者及其并发症的风险进行评估具有重要意义。研究发现，生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）作为一种生物标志物与AF患者的心血管死亡事件密切相关[4]。本文就GDF-15在AF的发生及并发症中的研究进展进行综述。

1 GDF-15概述

GDF-15是一种转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族中的应激反应因子。在组织和血浆中含量较低，但在胎盘和前列腺中表达较高。其在体内的功能仍不能完全确定。该标志物的表达受压力和组织损伤的调节，并与不同器官组织（包括心肌）的炎症状况有关[5]。

研究发现19号与1号染色体上有部分基因与血液中GDF-15的浓度相关，并可能参与调节GDF-15的水平[6]。GDF-15可通过参与多种信号传导机制在心脏中产生作用。在压力诱导的心肌肥大模型中，GDF-15通过使Smad2/3磷酸化的途径抑制心肌肥大[7]。GDF-15还可以影响表皮生长因子受体反式激活来阻断去甲肾上腺素诱导的心肌肥大[8]。在用GDF-15直接处理培养的心肌细胞时发现其具有抗细胞凋亡的作用[9]。在向GDF-15基因敲除的小鼠中注入重组GDF-15发现其还可以防止心肌细胞的细胞死亡和组织瘢痕的形成[10]。可见GDF-15在心脏中发挥着抑制心肌肥大、抗心肌细胞凋亡的保护作用。

2 GDF-15与AF发生

AF的发生机制复杂，在早期电重构为主要表现，晚期则表现为细胞凋亡、心肌纤维化等结构重构以促进AF的发生和维持。有研究表明神经调节机制、遗传学影响、炎症、心肌纤维化等其他学说与AF存在关联[11]。

现有研究表明GDF-15与心房纤维化存在相关性。AF患者与窦性心律者相比，血浆中GDF-15和心房组织中GDF-15 mRNA均处于更高水平，且高GDF-15表达提示更高的心脏纤维化程度[12]。左心房压力升高会引起心肌纤维化和左心房扩张，从而增加发生AF的机会，而血清GDF-15水平与左心房压力呈正相关。当GDF-15水平越高，心房结构重构越严重，AF复发概率越大[13]。可见GDF-15可能通过促进心房纤维化的方式影响AF的发生与发展。

炎症在AF的发生和维持的过程中起着不可忽视的作用，炎症与AF的电生理和结构性心房重构有关[14]。GDF-15受到多种炎症或应激相关蛋白的上调，例如白细胞介素-2、巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子-α等，表明其参与炎症介质介导的相关调节[15]。且在炎症、缺氧、急性组织损伤等状态下可促使GDF-15的表达增加[16]。这体现了GDF-15在AF患者中作为炎症相关介质以及在心房重塑中的相互作用影响着AF的发生与发展。

3 GDF-15与AF并发症

3.1 GDF-15与血栓栓塞

卒中是AF患者的主要并发症之一。AF相关血栓栓塞性卒中主要归因于左心房或左心耳（left atrium/left atrial appendage，LA/LAA）血栓[17]。LA/LAA血栓的患者中血清GDF-15水平显著高于没有LA/LAA血栓的患者[18]。研究得出GDF-15＞935 pg/ml是LA/LAA血栓形成的独立预测因子[19]。且高GDF-15水平与低水平的AF患者相比，卒中或全身栓塞事件的发生率高2倍[20]。可见GDF-15水平的升高与AF卒中密切相关。

AF血栓形成的发病机制是多因素的。研究发现活化的炎症细胞可能通过产生细胞因子和趋化因子来触发和维持AF中的血栓形成[14]。而炎症状态下可诱导GDF-15表达增加。由此推断GDF-15可能作为一种炎性介导因子参与着AF患者的血栓形成过程。研究发现GDF-15可抑制血小板上β1和β2整合素的激活，抑制血小板活化，防止血栓形成[21]。这也表明了在AF患者中，GDF-15作为防止血栓形成的生物标志物，其水平的升高可能意味着更高的LA/LAA血栓风险。近年来还发现GDF-15在体外可抑制ADP诱导的血小板聚集[22]。可见GDF-15能通过不同途径达到抗血栓形成的影响。因此，检测GDF-15水平在LA/LAA血栓形成及严重程度上的评估上具有较高价值。

3.2 GDF-15与AF抗凝的出血风险

AF患者在进行抗凝治疗前需进行出血风险评估，目前已有许多研究纳入生物标志物作为出血风险评估的指标。为明确各项生物标志物在抗凝治疗中与出血的相关性，Sharma等[23]比较了其他生物标志物后发现GDF-15与AF患者的出血性死亡相关性最强。在新型口服抗凝药物治疗的AF患者研究中也发现高GDF-15水平的患者中出血事件发生率较高，且呈独立相关[24]。在使用HAS-BLED评分来评估患者出血风险的基础上加入GDF-15水平的分析之后显示其准确性进一步提高[20]。这一发现之后，在该人群中开发了ABC风险评分（基于年龄、GDF-15、血红蛋白和高敏肌钙蛋白T以及出血的临床病史的评分），并在其他样本中进行了验证，证实了GDF-15是出血最重要的预测因素之一。且该评分比临床实践中最常用的评分（HASBLED）具有更好的准确性[25]。近年来研究发现高GDF-15水平比低GDF-15水平的房颤患者中出血事件的年发生率高2.5倍，并且在临床随访1年后，GDF-15仍然与较高的出血发生率独立相关。并再次证实了ABC出血评分相较于HAS-BLED更具有预测价值[26]。

3.3 GDF-15与AF伴发心力衰竭

AF与心力衰竭时常合并存在，AF带来的无序心室激动引起的心动过速和舒张期充盈时间缩短会促进心力衰竭发展，而心力衰竭的进展可进一步诱导心房重构导致AF持续存在[27]。临床研究结果显示阵发性AF、持续性AF和永久性AF的心力衰竭发生率分别为33%、44%和56%[28]。GDF-15水平随心力衰竭患者的NYHA分级的增加而升高[29]。但有研究表明GDF-15的水平与心力衰竭患者是否合并AF无关[30]。基于前文所描述的GDF-15参与AF发生与发展，推断GDF-15可能存在于心力衰竭以及AF共有的发生机制中。

4 GDF-15与AF预后

在评估AF患者预后的相关生物标志物中，GDF-15表现出了较强的关联性及预测价值。血浆GDF-15水平升高是发生主要心血管不良事件的独立危险因素[31]。在对比各项临床病史及其他生物标志物后，高水平的NT-proBNP和GDF-15与心力衰竭导致死亡的相关性最强，GDF-15与出血性死亡的相关性最强[23]。较高的GDF-15水平与总病死率密切相关，且与低水平的AF患者相比病死率高出4～5倍[20]。其中高于和低于GDF-15平均值的患者的6年生存概率分别为44%和84%[32]。而基线GDF-15值每增加20%代表着AF患者住院及死亡风险的进一步增加[33]。近年来GDF-15作为最重要的AF死亡预测因子之一参与组成用于预测抗凝房颤患者的死亡风险而新开发的ABC死亡风险评分（年龄、心力衰竭病史、NT-proBNP、cTnT-hs和GDF-15），该评分在经过多方验证，证实了其具有较高的准确性[32，34]。高水平的GDF-15可以评估患者的死亡风险，而更准确地评估患者的死亡风险也能够帮助临床医生在治疗AF患者时进行更好的患者教育和临床决策。

5 展望

GDF-15是一种血清生物标志物，其表达受压力、组织损伤和炎症的影响，尽管其作用机制尚不完全清楚，但目前的研究表明，GDF-15存在抗细胞凋亡、抗心肌肥大的作用。尽管GDF-15在心房重塑中的表现为高表达，但其促纤维化作用及其机制仍需进一步明确。GDF-15可能通过炎症、内皮功能障碍和氧化应激等途径触发AF并发症的发生。同时GDF-15还表现出了抑制血小板活化、抑制血小板聚集的作用，在一定程度上减低了血栓形成的风险，体现了其在预测AF后卒中的价值。且GDF-15在AF抗凝治疗中的出血风险及其相关死亡风险的预测作用已得到多方证实，但在未进行抗凝治疗的人群中缺乏相关实验数据支持，在这方面仍需进一步验证。综上，GDF-15在AF及并发症产生和预后评估中扮演着重要的角色，未来可能成为预防AF卒中并发症的治疗及预测靶点，在AF卒中、出血危险分层及不良预后中成为重要的评价指标，为临床决断提供更加准确的指导。