肝硬化病人睡眠障碍的研究进展

肖乐尧，杨 平，张 莉，代 梅，申友书，赵 菲

1.遵义医科大学,贵州 563000；2.遵义医科大学附属医院

睡眠是维持人类健康生活的重要生理过程，占生命时长的1/3[1]。随着肝硬化病程的进展，机体会出现睡眠障碍、疲劳等情况，严重影响病人生活质量，增加罹患恶性肿瘤风险[2⁃3]。此外，睡眠障碍加剧了肝硬化病人焦虑、紧张情绪，使其出现心情低落、食欲缺乏、工作表现不佳等情况，进而加重病情变化，降低机体免疫力，影响干预疗效。因此，关注肝硬化病人的睡眠情况是十分必要的。现结合当前国内外研究，就肝硬化病人睡眠障碍的常见类型、影响因素、评估工具、干预措施等进行综述，为早期识别肝硬化病人睡眠障碍以及开展相关干预研究提供参考。

1 肝硬化病人睡眠障碍的常见类型

Sherlock 等[4]于1954 年首次发现肝硬化病人存在“睡眠⁃觉醒异常”，表现为失眠、日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）以及睡眠⁃觉醒倒置（昼夜节律紊乱）。肝硬化病人常见的睡眠障碍包括失眠、EDS、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）和不宁腿综合征[5]。失眠是指个体对睡眠时间、质量不满意进而影响日间功能的一种主观感受。肝硬化病人失眠发生率为42%～65%，并随病情加重而增加[6]。EDS 是指在1 d 的主要活动中，个体不能保持清醒状态，长期处于瞌睡状态，有21%～50%的肝硬化病人存在EDS[5,7]。OSA 是由于上呼吸道完全或部分阻塞，导致慢性间歇性缺氧。肝硬化病人OSA 发病率为35%～45%[8]。不宁腿综合征表现为病人休息时出现不愉快或痛苦的感觉，可通过移动腿部或四肢进行缓解，16.8%～62.0%的肝硬化病人会出现该症状[6]。肝硬化病人发生睡眠障碍后，严重影响其生活质量及预后。

2 肝硬化病人睡眠障碍的影响因素

2.1 个体因素 性别、体质指数、婚姻状况、学历、收入等被认为是影响肝硬化病人睡眠障碍的个体因素。有研究显示，女性肝硬化病人的睡眠质量评分较低，可能与其承受能力较低、心理脆弱，容易出现情绪低落有关[9]。体质指数高的肝硬化病人睡眠质量差，可能与其易发生代谢性并发症有关[10]。良好的婚姻关系可提供来自伴侣或家庭成员的支持，有助于病人保持良好的心态，从而改善病人的睡眠质量[10]。不同文化程度的病人对疾病认知和治疗的接受程度不同，选择了解疾病的渠道也不同，这可能导致病人的睡眠质量不一致[11]。病人的家庭收入会影响疾病治疗的情况，肝硬化治疗具有长期性和反复性，肝硬化发展到后期阶段，最好的治疗方法是进行肝移植，但很多家庭负担不起手术费用及后期抗排斥药物费用等，从而增加肝硬化病人睡眠障碍的发生率[12]。

2.2 疾病因素

2.2.1 褪黑素代谢改变 褪黑素是负责明暗调节的神经内分泌转导因子，由松果体分泌，在肝脏内转化为6⁃羟基褪黑激素硫酸盐，最后从尿液中排出。随着肝硬化疾病的发展，病人体内褪黑素分泌模式改变，白天分泌水平高，夜晚清除率降低，导致分泌高峰延迟，造成病人入睡延迟现象，褪黑素分泌延迟与肝功能衰竭有关[13]。

2.2.2 高氨血症 由于睡眠动态平衡调节紊乱，特别是腺苷水平变化，造成了睡眠中断。腺苷是一种通过A1 腺苷受体(A1 adenosine receptors，A1AR)调节神经递质的神经调节剂，因高氨血症的存在，使腺苷含量增加。Marini 等[14]研究显示，对高氨血症动物进行睡眠剥夺后，其腺苷水平上升幅度变大。有研究报道，与健康对照组相比，肝硬化病人功能成像显示，其皮质和皮质下区域的密度和亲和力降低，A1AR 结合降低，导致神经递质进一步失衡、加重肝性脑病[15]。

2.2.3 体温调节异常 研究证实，肝硬化病人睡眠障碍的发生与体温变化相关[6]。随着睡眠的临近，机体核心温度加速下降，睡眠发生于体温下降最明显时间，但肝硬化病人存在体温紊乱的问题。Garrido 等[16]研究发现，与健康对照组相比，肝硬化病人的昼夜温度节律起伏小，近端体温更高，整体远端⁃近端皮肤温度梯度值更低。这种异常的体温稳态可能与肝硬化病人高动力循环综合征、皮肤血管扩张增加有关。

2.2.4 肌肉痉挛 有研究报道，超过50%的肝硬化病人有肌肉痉挛的经历，伴痛苦症状，导致其睡眠不佳、生活质量下降[17]。关于肝硬化肌肉痉挛机制的研究较少，可能与氨基酸代谢改变、周围神经病变和电解质紊乱等有关[13]。肌肉痉挛的发生具有夜间发生率高的趋势，夜间发生率为38%，白天发生率为2%，白天加夜间发生率为56%[13]。一项对1 788 例日本慢性肝病病人的调查发现，47%的病人经历过肌肉痉挛（肝硬化病人占52%），其中37%的病人报告有中重度睡眠障碍，25%的病人生活质量降低[18]。

2.2.5 其他 随着肝硬化病程的进展，病人会出现肾上腺皮质激素灭活、胰岛素灭活、醛固酮分泌增加等情况，导致肝硬化病人不适症状明显，易发生夜尿增多、皮肤瘙痒和腹胀等情况，从而影响病人的睡眠质量[19]。同时，肝硬化病人常处于多病共存的状态，进一步影响病人睡眠质量，导致其生活质量下降、社会功能低下。此外，由于肝硬化病情进展，病人入院率增加，多数病人不能很好地适应病房环境，如病区噪声，病房的温湿度、气味、床铺改变、床垫软硬度、夜间光源、夜间查房开关门声、其他病人打呼声等，都会影响其睡眠质量[12]。

2.3 心理/社会因素 肝硬化病人的睡眠障碍与焦虑、抑郁情绪及社会支持密切相关。由于肝硬化治疗的长期性和反复性，加重了病人的家庭经济负担，且这类病人通常缺乏对疾病相关知识的了解，使病人对疾病的进展过分担忧。林丽燕等[20]对134 例肝硬化病人进行睡眠质量和社会支持相关性探究，结果发现肝硬化病人发生睡眠障碍者占55.2%，并发现抑郁与睡眠障碍呈正相关，社会支持与睡眠障碍呈负相关。

3 肝硬化病人睡眠障碍的评估方法

目前，国内还没有专门针对肝硬化病人睡眠障碍的评估工具，临床上多结合肝硬化病人睡眠障碍表现，使用主观和客观工具进行评估，主要集中在睡眠质量和睡眠⁃觉醒时间两个方面。常用的主观睡眠质量问卷包括匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)，Epworth 嗜 睡 量 表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)，柏 林 问 卷(Berlin Questionnaire，BQ)，不宁腿综合征评定量表。为提高肝硬化病人对睡眠障碍的认识，国外开发了PSQI 的简化版本——睡眠时间和睡眠质量筛查问卷(Sleep Timing and Sleep Quality Screening Questionnaire，STSQS)，对 睡眠质量进行评分，评分1～9 分，临界值≥5 分，则表明其睡眠质量差，评分越高，其睡眠质量越差，同时也评估睡眠时间（包括入睡时间、睡眠潜伏期时间、醒来时间和起床时间），数值越大，表明其睡眠状况越差，完成STSQS 需要1～2 min[21]。有研究使用STSQS 对肝硬化病人进行睡眠障碍评估，其敏感度为79%，特异度为65%，还证明其与PSQI 有较高的相关性[22]。该问卷在国外使用较多，具有实用性强、耗时少的特点，多用于门诊肝硬化病人睡眠障碍的评估。目前，国内还未检索到相关应用报道，其有效性有待进一步验证。临床常用的客观评估工具包括多导睡眠图（polysomnography，PSG)，体 动 记 录 仪（actigraphy，ACT）。目前，PSG 用于睡眠障碍评估和梦境研究，可准确分析睡眠结构、效率等参数，PSG 可采集病人睡眠期间的大脑电生成、眼球运动、骨骼肌活动、血氧水平以及心脏呼吸节律等生理活动情况，已成为评估睡眠障碍的金标准[5]。但该评估方式价格昂贵、监测耗时，需要专业人员进行。基于以上因素，目前临床还没有将该方式纳入对临床病人睡眠的常规评估，而是在研究领域开展较多。与PSG 相比较，ACT 具有体积较小、质量较轻、易佩戴、好观察、数据监测准确的优势，能对各种睡眠障碍类型进行有效评估，可在医院、社区、家庭中广泛使用。

4 肝硬化病人睡眠障碍干预措施

4.1 药物疗法 美国睡眠医学会临床实践指南指出，睡眠障碍需要进行药物治疗和非药物治疗[23]。但用于治疗睡眠障碍的苯二氮䓬类药物、抗抑郁药、抗精神病药和抗组胺药，因其成瘾性易引起耐受，造成认知损害而应慎重使用。目前，莫达非尼是一种有效的肝细胞色素CYP2C9 抑制剂，已被批准用于治疗发作性睡病。有研究报道，该药可有效应用于原发性胆汁性肝硬化病人EDS 和疲劳[2]。非苯二氮䓬类药物也对睡眠障碍的控制有效，一项使用唑吡坦的随机对照研究显示，连续使用4 周5 mg 唑吡坦后，肝硬化病人总睡眠时间增加、睡眠效率提高，睡眠相关参数得到改善[24]。此外，乳果糖和乳糖醇的使用，减少了氨在肠道的吸收，对肝性脑病病人有效，可改善其神经认知和生活质量。Singh 等[25]的研究比较了无肝性脑病的肝硬化病人和服用乳果糖3 个月的轻度肝性脑病病人睡眠和生活质量情况，结果表明轻度肝性脑病病人EDS、睡眠质量和生活质量得到改善。但是，目前国内尚未检索到以上药物对肝硬化病人睡眠障碍的研究，其应用效果还需进一步验证。

4.2 褪黑素治疗 尽管肝硬化病人发生睡眠障碍时，其内源性褪黑素节律明显改变，但只有一项随机对照研究，验证其有效性。De Silva 等[26]对71 例肝硬化病人进行了临床研究，其中干预组37 例，对照组34 例，睡前统一时间分别给病人服用3 mg 褪黑素（干预组），3 mg 淀粉（对照组），干预时间为5 周。干预方案：两组病人应用药物持续2 周后，停1 周，再持续用药2 周。研究显示，与对照组病人比较，干预组病人睡眠质量提高、白天嗜睡情况减少，没有不良事件发生，证明短期内使用褪黑激素治疗Child⁃Pugh A 级和B 级肝硬化病人的睡眠障碍是安全有效的。但目前国外关于褪黑激素改善肝硬化病人睡眠情况的研究较少，样本量较小，国内几乎没有，其临床效果还需进一步探索。

4.3 中医疗法 陈俊艳等[27]总结了4 种中医疗法对肝硬化合并失眠病人有效。磁珠耳穴贴压：将磁珠作用于穴位，并通过神经传导刺激至大脑调节人体部分或全身，以改善睡眠，提高睡眠质量。艾灸是通过刺激局部穴位，达到调和气血、预防疾病和保健的功效。与服用镇静药比较，艾灸能显著减轻肝硬化伴失眠病人的肝脏代谢负担。足浴是指在浸泡过程中借助液体的温热力，对足底神经末梢进行一定程度的刺激，以达到放松足部肌肉，抑制大脑皮层，舒缓大脑神经的作用，大脑皮层受到抑制可有效改善睡眠状况。中医疗法明显改善了肝硬化病人的失眠情况，具有方便可行、接受度高、安全、可靠的特点。

4.4 光照疗法 早晨暴露在明亮的光线下会促进下丘脑视交叉上核的昼夜节律，重新调整个人睡眠-觉醒节律，改善睡眠状况。有研究表明，肝硬化病人的昼夜节律失调和褪黑素反应延迟，类似于延迟睡眠期综合征（delayed sleep phase syndrome,DSPS），目前光照疗法已被证明对DSPS 有效[28]。因此，光照疗法可能对肝硬化合并睡眠障碍的病人有益。Rui等[29]在2011年应用光照疗法对1 例82 岁肝硬化合并睡眠障碍病人进行研究，通过控制照明的壁灯和可变的光谱，调整其睡眠-觉醒周期。结果显示，病人睡眠-觉醒节律逐步改善，白天嗜睡减少，夜间觉醒减少，睡眠质量得到提高。但随后对12 例肝硬化病人应用光照疗法，并未证实上述结果[30]。可能与肝硬化病人的睡眠和昼夜节律极度受损、样本量少以及研究对象未在同一病房所受干扰较大有关。总体来说，光照疗法对睡眠和昼夜节律改变有效，但光照疗法能否成为有效治疗肝硬化病人睡眠障碍的方法可能取决于病情的严重程度和统一管理，未来还需要开展多中心、大样本、随机对照研究，探究不同程度肝硬化病人需要的光疗方式和相关措施。

4.5 正念减压疗法 正念减压是通过正念冥想，有效调节病人的情绪，从而改善个体精神状态和睡眠质量的方法。Bajaj 等[31]对20 例肝硬化病人进行了正念减压治疗。每周1 次，每次1 h，共4 周。教会病人进行压力管理、处理负性情绪、适应焦虑以及家庭角色的转变。教会病人正念减压的方法，如气功、身体扫描、渐进式放松和冥想。研究使用PSQI、生活质量量表、贝克焦虑量表对病人睡眠质量、生活质量、情绪等方面进行评估。结果显示，正念减压疗法有效改善了肝硬化病人的睡眠质量、生活质量和抑郁状况。此外，这种方法还减轻了肝硬化病人照顾者的负担，提高了睡眠质量，改善了抑郁情况。目前，国内将正念减压疗法应用于肝硬化伴睡眠障碍病人的研究较少，提示可以在今后的临床研究中进一步探究其效果。

4.6 睡眠卫生干预 研究表明，睡眠卫生干预与睡眠质量具有相关性[32]。睡眠卫生干预是通过改善生活方式和环境条件提高睡眠质量的方法。对于肝硬化合并睡眠障碍的病人，医护人员应普及睡眠障碍相关知识并引导其建立规律睡眠节律，包括重建睡眠节律、睡前不饮用刺激性饮品、睡前减少兴奋性活动，除睡觉外不在卧室从事其他活动，保持安静、舒适的睡眠环境，规范用药指导。有研究对118 例肝硬化伴失眠的病人进行睡眠卫生干预，研究使用PSQI 评估病人入院时和出院时睡眠质量。结果显示，与对照组病人比较，干预组病人睡眠质量得到改善、总睡眠时间增加、睡眠效率提高[33]。值得注意的是，睡眠卫生干预需要长期保持，使病人建立规律时间节点，才能有效改善病人睡眠情况，具有个体化、合理可行的特点。

4.7 音乐疗法 音乐治疗是利用音乐或开展与音乐相关的活动来改善个体情感、认知和社会需求等的一种治疗方法。梁妙英等[34]开发了音乐结合六字诀呼吸法的方案，以缓解病人的不良情绪，从而提高睡眠质量。选择每分钟50～80 拍的轻音乐、怀旧音乐、古典音乐、流行音乐等，音乐类型由病人自主选择。开展音乐疗法时，由护士为病人描述音乐表达的意境，促进病人身心舒适。在医生和护士的指导下，练习健身气功六字诀，每日2 次或3 次，每次10～20 min，持续10 d。结果显示，肝硬化病人的睡眠质量和不良情绪得到改善。该方案需要经培训后的人员根据病人病情选择合适的音乐以及音乐结合运动，满足病人生理、心理、社会需求。音乐疗法可能更适合语言沟通困难但喜爱音乐的肝硬化病人。

5 小结

睡眠障碍在肝硬化病人中发生率高，影响病人预后，易加重病人认知障碍，增加肝性脑病发生率，使其生活质量下降。目前,针对肝硬化病人睡眠障碍的研究存在的问题及建议如下：①肝硬化病人对睡眠障碍的危害认识不足，不认为睡眠障碍会对其疾病有影响，从而忽视不就医。对此情况，临床医护人员要加强对肝硬化病人睡眠障碍的评估和健康宣教，使病人重视其影响。②目前国内缺乏对肝硬化病人睡眠障碍的专业评估量表，临床上使用的多为普适性量表。提示医护人员应加强对这类病人的关注，结合我国肝硬化病人特点，编制符合我国肝硬化病人睡眠障碍的本土化量表。③对于肝硬化病人睡眠障碍的干预应进行大样本、多中心研究，最终总结出科学、规范、可行性强的干预方案，从而改善肝硬化病人的睡眠障碍，提高其生活质量和预后。对于肝硬化病人睡眠障碍发生的病理基础、生理机制还需进一步探索，为干预方案提供理论依据。