强肾三金处方的研究进展

胡永恒,易爱玲,杨 希,杜 光

(1．湖北科技学院医学部药学院,湖北 咸宁 437100;2．武汉市黄陂区人民医院药学部;3.武汉市黄陂区横店街中心卫生院;4．华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部)

强肾三金颗粒由淫羊藿、西洋参、枸杞子、巴戟天、肉苁蓉、桑葚、川芎、锁阳、莲子、女贞子10味药材组成。从中医角度讲,本方中淫羊藿为君药,温肾壮阳、固强筋骨、生精益血、祛风湿,用于肾阳虚衰、阳痿遗精,取其补肾壮阳、生精益血之功。以肉苁蓉、巴戟天为臣药,肉苁蓉为列当科植物肉苁蓉的肉质茎,具有极高的药用价值,能够补肾益精,临床上可治男子阳痿、不孕不育等疾病;巴戟,全名“巴戟天”,又名“鸡肠薯”,属草科藤植物,能够补肾强骨及抑制风湿因子、提高免疫力。巴戟天和肉苁蓉共同作为臣药取其强肾健骨之效。以枸杞子、西洋参、桑葚、莲子、锁阳、女贞子为佐药,枸杞子益精补血、平补阴阳、益精血,在补阳药中佐以滋阴药,可以达到阴中求阳的效果。西洋参补气养阴,有利于其他滋补药发挥药效。桑葚滋阴生津,防止补阳药太过伤阴,保持阴阳平衡。莲子可用于滑精遗精,取其益肾涩精之功效。锁阳补肾壮阳、补肾润肠、固精止遗。兼肝肾阴虚者加女贞子,可养阴益肾。以川芎为使药,活血行气,使滋补功效之药物补而不滞。全方补肾壮阳、益精填髓又不伤阴,配伍合理,组方科学。若能调畅心理、饮食有节、起居有常则疗效更著。10味药作用各有特点,从抗疲劳、增强免疫力、抗氧化、耐缺氧、兴奋神经、激活内分泌等不同途径达到延缓衰老、增强性功能的作用。现对处方中主要药材化学成分及药理学研究概况进行概述。

1 处方主要药材的化学成分及药理作用

1.1 淫羊藿

1.1.1 化学成分

淫羊藿富含黄酮苷及黄酮醇类化合物,目前已从其提取物中发现了近70种黄酮类化合物[1]。此外,淫羊藿还含有多糖类化合物、挥发油类、酚苷类、有机酸和微量元素等。由于淫羊藿总黄酮(TFE)在淫羊藿的化学成分中含量最多,在《中华人民共和国药典(2020版)一部》中淫羊藿总黄酮及特征性成分淫羊藿苷的含量被作为淫羊藿的质量评价指标。

1.1.2 药理作用

淫羊藿在治疗勃起功能障碍时,其活性成分淫羊藿苷可通过降低阴茎海绵体平滑肌细胞中磷酸二酯酶-5(PDE5)的表达,同时提高cGMP在阴茎海绵体平滑肌细胞内的浓度,增加一氧化氮合酶(NOS)活性,使阴茎海绵体平滑肌松弛。研究表明[2],下丘脑肾轴功能障碍是肾阳虚症的病理基础之一。在氢化可的松所致的肾阳虚症大鼠模型中,淫羊藿苷通过提高垂体阿黑皮素原(POMC)基因,下调促肾上腺皮质激素释放素(CRH)基因在下丘脑的表达。同时,它可以使皮质醇和睾酮水平获得不同程度的增加,改善大鼠肾阳虚症状。此外,淫羊藿总黄酮对性腺和睾丸表现出一定的保护作用,淫羊藿苷对阴茎勃起功能有极大的促进作用。杨席伟等[3]总结了淫羊藿在男科疾病中的临床应用与基础研究,在治疗少弱精子症、不育症、精癃、早泄、阳痿及男性更年期综合征等男科疾病上,淫羊藿单用或与其他补肾药物组合在临床上均能取得较好疗效。淫羊藿总黄酮通过抑制生精细胞的凋亡,改善睾丸组织结构和形态,上调衰老睾丸支持细胞分泌因子的表达以改善其分泌功能。氧化应激时,淫羊藿可阻止炎症因子,保护脲激链霉素引起的睾丸损伤,保护睾丸生殖功能[4]。

近年来,淫羊藿的药理价值逐渐被发掘,在治疗肿瘤、抗骨质疏松、改善心血管系统等方面有着较好的临床疗效。淫羊藿对肿瘤免疫调节主要包括对神经内分泌-免疫网络系统以及基因水平的调节。袁嘉瑞等[5]将淫羊藿醇提取物给药C57BL/6小鼠Lewis肺癌模型,发现淫羊藿醇提取物能够提高IL-2,降低血清中TNF-α水平,并且能使Ki67的表达显著降低,表明淫羊藿醇提取物能够明显抑制肺癌细胞且能够提高免疫调节能力。现代药理研究表明[6],淫羊藿提取液可以通过改善骨组织形态及骨骼的生化指标调节骨代谢,进而抗骨质疏松。淫羊藿提取物可通过增加心输出量、减少心肌耗氧量、调整血液和氧供应平衡,改善心血管功能。此外,淫羊藿还具有抗菌抗病毒、中枢性抑制镇咳、祛痰平喘、代谢调节等作用。

1.2 巴戟天

1.2.1 化学成分

巴戟天化学成分包括多糖、蒽醌、萜类化合物、挥发性物质、氨基酸和微量元素等。其中巴戟天低聚糖型和菊粉型寡糖、多糖的药理作用较多,为巴戟天中主要成分及发挥药效的重要物质之一。黄清霞等[7]对巴戟天中药质量标志物(Q-marker)进行了预测分析,筛选出糖类、环烯醚萜苷类、蒽醌类作为巴戟天的Q-marker。

1.2.2 药理作用

巴戟天早在古时就已被证实具有改善性功能、强骨、活血祛湿等功效,现代药理学发现其提取物具有抗阿尔兹海默症、抗衰老、促进血管生成、抗炎等药理作用,其主要功效与临床药理作用与巴戟天药材中含有的多糖、寡糖等糖类物质密切相关。巴戟天可通过提高皮质醇水平而发挥保护生殖系统、促进生精和改善肾虚证。其中巴戟天寡糖能促进精子生成,精子DNA损伤是造成男性不育的重要原因,巴戟天低聚糖可抑制H2O2破坏人类精子的DNA,对男性不育的生殖系统有一定保护和促进作用[8]。巴戟天还具有祛风湿的功效,说明其存在抗炎和镇痛的现代药理作用。廖慧君等[9]基于网络药理学分析总结出巴戟天可延缓以激素受体、多巴胺受体、类固醇受体和其他神经递质为靶点的类风湿关节炎进展。由于巴戟天多糖是一种天然有效的抗氧化剂,能够去除羟基自由基和H2O2,因此,具有较好的抗氧化、抗衰老特性。其增强5-羟色胺的能力在临床上被证实能够有效改善患者的抑郁情况[10]。此外,巴戟天中环烯醚萜苷类成分是抗炎及治疗类风湿关节炎的有效成分[11],其中水晶兰苷为巴戟天中发挥抗炎镇痛作用的主要成分[12]。有学者[13]以发酵巴戟天为原料,发现发酵巴戟天中的多糖和寡糖能够改善细胞胰岛素抵抗作用,具有较好的降血糖效果。

1.3 枸杞子

1.3.1 化学成分

枸杞子不仅可以作为保健食材,也可作为滋补类中药,具有丰富的营养价值和医疗保健作用。枸杞子中富含多糖、胡萝卜素类、黄酮及其苷类化合物,此外还存在一定量的萜类、氨基酸、蛋白质及无机元素等天然化学活性成分,其中枸杞多糖是枸杞子发挥补肾益精、清肝明目的主要活性物质,近年来枸杞黄酮因其增强免疫、改善心血管功能的药理活性得到更加深入的研究。宋艳梅等[14]对枸杞子进行Q-marker预测分析,提示枸杞多糖、类胡萝卜素、芦丁、槲皮素、山奈酚、甜菜碱、儿茶素、绿原酸、阿魏酸、维生素C等化学成分可作为枸杞子的Q-marker。

1.3.2 药理作用

枸杞子是传统药食两用的药材,富含多种具有生物活性及药理作用的成分。枸杞子能够滋补肝肾、补虚益精、养阴润肺、清肝明目,具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗疲劳、抗衰老的功效。枸杞多糖(LBP)是枸杞子的主要化学成分及有效成分。周贤伟等[15]给生精障碍模型小鼠灌胃LBP,一段时间后模型小鼠的生精干细胞数量明显增加,精子质量较给药前有较大的提升。LBP能够恢复肾阳虚大鼠的生殖功能,保护大鼠阴茎海绵体的氧化应激损伤,改善其勃起功能[16]。LBP视功能保护方面的研究显示[17],LBP能够激活视网膜相关因子2和血红素加氧酶-1的蛋白信号通路,减少视网膜神经节细胞凋亡,保护视网膜神经细胞,从而保护视功能。此外,枸杞子中所含的类胡萝卜素能有效调节视神经,改善视觉功能。网络药理学研究发现[18],枸杞子在抗炎镇痛、抑制肿瘤及免疫增强上有较好的药理作用。这可能与枸杞多糖抑制炎症因子释放,诱导肿瘤细胞凋亡以及通过提高免疫抑制肿瘤细胞、增强淋巴细胞活性有关。

1.4 西洋参

1.4.1 化学成分

西洋参原产于北美洲的加拿大安大略省以及美国的东部地区,引入我国后主要种植于东北三省、陕西汉中、山东威海和北京怀柔。西洋参属于名贵的道地药材,国内外不同产区西洋参由于土壤环境、温度、气候、海拔等条件的影响,其化学成分含量会有所差异[19]。西洋参的化学成分丰富,三萜皂苷为西洋参的主要活性成分,此外,多糖类、黄酮类、甾醇类、聚乙炔类、挥发油以及无机元素等在西洋参中含量也较为丰富。《中华人民共和国药典(2020版)一部》以人参皂苷Rb1、Re、Rg1和特征性成分拟人参皂苷F11作为西洋参鉴别及质量标准评价的标准。

1.4.2 药理作用

西洋参因其药理作用效果明显,单药或复方使用均有较好的临床效果,在临床治疗药物的开发和保健养生产品开发市场上有着巨大的潜力。人参皂苷和多糖是西洋参的主要活性成分,具有调节免疫功能、调节代谢功能、改善心血管系统疾病、抗肿瘤等作用。西洋参固肾保精,被归为肾经,能够增强性功能,其作用机制是通过增强阴茎海绵体NO-cGMP通路的活性提高NO水平,降低PDE5在阴茎海绵体平滑肌中的表达,引起血管扩张和阴茎海绵体松弛。西洋参治疗勃起功能障碍不仅单一作用于周围组织,还能增强中枢神经对勃起行为的神经控制。刘川杨等[20]发现西洋参能够缓解脾虚导致的便秘或腹泻症状,治疗脾虚导致的头目眩晕及倦怠乏力,还可增强机体免疫功能,调节止血与生血。提出将西洋参归入脾经,完善中药归经理论,进一步扩大西洋参在中医临床上的应用。近年来许多学者对西洋参改善和保护心功能以及抗肿瘤作用进行了更加深入的研究,发现西洋参在参与心血管系统的改善、肿瘤细胞的抵抗方面有着重要的研究意义。此外,最新研究发现[21],西洋参可预防病毒性肺炎,其作用机制可能与通过增强免疫功能有关。

2 配伍研究

2.1 淫羊藿-巴戟天的配伍

淫羊藿与巴戟天的性味归经均为性温,味辛甘,入肝肾经,且在生殖系统和骨骼系统上均存在相似的药理作用,在一定程度上揭示了两药具有相互协同作用。张圭珍等[22]通过网络药理学分析,发现淫羊藿-巴戟天主要通过影响PI3K-AKT等信号通路,降低精氨酸酶、乙酰胆碱酯酶和腺苷脱氨酶的活性,提高NO水平,抑制PDE-5活性及影响细胞信号转导等机制以达到治疗勃起功能障碍的目的。此外,另有学者[23]基于网络药理学分析,得出淫羊藿与巴戟天配伍防治老年痴呆症的机制可能与各种神经突触分泌的不同神经递质等信号通路有关。

2.2 淫羊藿-西洋参的配伍

淫羊藿与西洋参配伍可增加小鼠负重游泳时间,减少小鼠运动后血乳酸堆积及尿素产生,有较为显著的抗疲劳作用[24]。同时,二者配伍还能够调节细胞和体液免疫,增强免疫力功能。

2.3 枸杞-西洋参的配伍

枸杞子与西洋参不存在药理作用上的配伍禁忌。曲添星等[25]将枸杞子与西洋参(5∶1)提取物给药小鼠,考察该复合水提取液对小鼠免疫、代谢及抗疲劳功能的影响,结果发现枸杞子和西洋参配伍可以增强免疫力、降低血脂和防止疲劳,适合睡眠差、疲劳、免疫力低、记忆力减退的人群。张艳珍等[26]灌胃小鼠枸杞西洋参复合物,与阴性对照组比较,高剂量组可使得小鼠脾淋巴细胞转化能力获得显著提升,对于NK细胞活性的提升也较为显著。因此,可认为枸杞西洋参复合物对细胞免疫和体液免疫功能均有效,能够增强机体免疫力。

2.4 其他

于萍等[27]通过大鼠体内外实验发现淫羊藿与女贞子配伍,可上调衰老大鼠血清促性腺激素释放激素、睾酮及雌二醇含量,促进性激素分泌,下调促黄体生成激素、促卵泡激素的含量,提示淫羊藿与女贞子可上调衰老状态的性激素水平,改善下丘脑-垂体-性腺轴功能。有学者[28]应用网络药理学和生物信息学技术,筛选出肉苁蓉-巴戟天21个活性成分和182个潜在靶点,分析得出肉苁蓉-巴戟天药物治疗股骨头坏死作用机制可能与脂质代谢异常、细胞凋亡、缺氧诱导因子-1信号通路、p53信号通路有关。刘福春等[29]以羟基脲制造“阳虚”动物模型,灌胃给药浓度为1g/mL的肉苁蓉淫羊藿提取液(1∶1),13d后进行DNA含量测定,实验结果显示肉苁蓉淫羊藿提取液能够显著提高“阳虚”小鼠DNA的合成率。研究者通过这些药材相互配伍能发挥强肾健骨的功效,具有抗疲劳、抗氧化、抗衰老、调节激素、代谢、免疫的作用。

3 展 望

强肾三金在临床上应用时间长,疗效确切,但存在质量标准不确定、性质不稳定的缺陷。因此,对该方进行提取工艺及质量标准研究,可有效提高强肾三金的药理作用。通过分析处方,根据君臣佐使可得出组方的主要作用物质为淫羊藿,因此,可将淫羊藿特征性成分淫羊藿苷作为评价指标,结合医院制剂需求,通过全自动煎煮机对药方进行水煎法提取,设计正交实验或响应面法优选出最佳提取工艺。目前,中药材质量的筛选也是需要关注的问题,不同地区种植、采收、炮制的药材有效成分的含量存在一定的差异,特别是该方中的君药淫羊藿,应选用道地药材,用最新效期的中药饮片,并对其含量进行周期性测定。按照《中华人民共和国药典(2020版)一部》规定,对其他几味药材进行鉴别试验,保证其临床疗效。此外,应开展急性毒性试验与药效学实验,证明其经验用方安全可靠。处方中10味药材均无毒性,配伍之间不存在禁忌,通过急性毒性试验能够科学合理的证明该方的安全稳定性,进行药效学实验能够更好地剖析其治疗疾病内在的作用机制,又或者通过网络药理学筛选出强肾三金的作用靶点,及阳痿、早泄、骨质疏松等疾病的靶点,富集作用通路优选最佳作用靶点进行动物实验,验证其治疗临床相关疾病确切有效,以此完善该方的药学研究。

强肾三金方选药精当,切合中医病因病机,对肾阳虚及常见的男科疾病(如阳痿、早泄、滑精遗精等)有着良好的治疗效果,由于其调节激素作用,对女性肾虚及骨质疏松症等都具有较好的疗效。结合患者的实际病情,可对处方进行药材的增减以发挥最大的治疗效果。当前,西药枸橼酸西地那非片是治疗阳痿的较佳选择,但长期使用会产生心理依赖,造成永久性阳痿。而本强肾三金方具有多靶点效应,疗效持久、温和,更具长期应用价值,以及较大的市场前景。