光学相干断层扫描血管成像在高度近视中的应用研究现状及进展*

罗 欢, 孙旭芳

华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科,武汉 430030

光学相干断层扫描血管成像(optic coherence tomography angiography,OCTA)是一种自动、准确的视网膜和脉络膜疾病分层诊断方法。该方法能够对血流区域和非血流区域进行量化,从而对视网膜脉络膜血管疾病进行定性和定量研究。高度近视非常普遍,是导致失明的主要原因之一,尤其是在东亚国家。病理性高度近视患眼可能会因为黄斑、周边视网膜和视神经的各种病变而丧失恢复最佳矫正视力的机会。随着新的OCTA技术的出现,我们对近视性黄斑病变的认识有了很大的提高。OCTA在研究视网膜脉络膜萎缩、后巩膜葡萄肿、脉络膜新生血管等眼底改变方面具有很大优势,可用于疾病的诊断、筛查和疗效监测。本文旨在总结单纯性高度近视的OCTA定量指标及其变化趋势,以及OCTA在病理性高度近视和高度近视合并青光眼中的应用。

1 单纯性高度近视

多年来,已经开发了各种定量方法来帮助分析高度近视引起的微血管变化。单纯性高度近视,即非病理性高度近视通常被定义为屈光度<-6.0 D或眼轴长度≥26.0 mm或26.5 mm,且无任何视网膜脉络膜病变的迹象[1-2]。本综述总结了单纯性高度近视眼和正视眼与轻、中度近视眼之间OCTA定量指标的变化。OCTA定量指标的定义如下:①血管密度(vessel density,VD),代表血管和微血管在指定区域中所占的百分比;②血管长度密度(vessel length density,VLD),代表单位面积的血管长度;③分形维数(fractal dimension,FD),代表血管骨架密度的导数,其值越大表示血管骨架的复杂程度越高;④中心凹无血管区(foveal avascular zone,FAZ),定义为中心凹的无血管区域;⑤脉络膜毛细血管(choriocapillaris,CC)层的信号留空,定义为CC层的血流信号留空区;⑥脉络膜中大血管指数(choroidal vessel index,CVI),定义为脉络膜中大血管体积与脉络膜总体积的比值。

1.1 黄斑区

在黄斑区,OCTA定量研究得出的结论略有不同,但大多数研究表明,视网膜和脉络膜的血液灌注量减少。这些变化可能为揭示高度近视的发病机制提供新的线索。各量化指标的变化趋势汇总如下。大量研究表明,高度近视眼视网膜层的浅层毛细血管丛(superficial capillary plexus,SCP)[2-8]和深层毛细血管丛(deep capillary plexus,DCP)[2-4,6,9]的VD与正视眼和轻、中度近视眼相比明显降低,且与眼轴(axial length,AL)呈显著负相关。此外,最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)和视网膜血管密度之间也有显著的相关性[6]。这些结果与高度近视的病理生理机制是一致的,即眼轴过度伸长,导致视网膜脉络膜伸展和变薄。视网膜脉络膜组织随后的变薄与血液循环不良有关,这又可能导致视网膜微血管密度进一步的下降。值得注意的是,在解释OCTA的临床定量数据时,我们还应该考虑其他因素,如性别和信号强度指数。据报道,男性和较低的信号强度指数与较低的VD相关[10]。然而,一些研究报道高度近视眼的视网膜微循环与正视眼和轻、中度近视眼相比没有显著变化[5,7,11]。这一发现的原因可能与研究人群、纳入标准、成像设备和图像分析方案[5]的差异有关。例如,Yang等[11]关注的是年龄在18到32岁之间、没有病理改变的年轻受试者。Su等[7]强调,尽管在他们在研究中进行了针对特定伪影的处理,但可能很难完全解释近视眼睛特有的伪影。值得注意的是,一项研究报道,与正视和轻、中度近视相比,DCP的VD随近视的加重而增加,DCP的变化似乎比SCP的变化发生得更早[12]。Zhu等[12]假设,这可能是由于SCP降低和脉络膜血流状态降低所致的代偿性反应,以确保高耗氧层的氧气供应。这些解剖学特征与Yu等[13]在动物模型中的发现是一致的。他们证实,主要的耗氧层是光感受器的内层、外丛状层和内丛状层的较深区域,这些结构最容易产生缺氧损伤。此外,Zhu等[14]报道了一个与高度近视相关的潜在保护因素,即睫状视网膜动脉,它起源于睫状后短动脉或Zinn-Haller环,通常延伸到黄斑,与视网膜中央动脉的毛细血管吻合。高度近视眼的睫状视网膜动脉显著增加了VD和FD,降低了FAZ面积,提示高度近视眼的睫状视网膜动脉可能会改善黄斑血管系统,影响视觉功能。高度近视眼的SCP、DCP或黄斑区所有层的VLD均低于对照眼,且与眼轴长度成反比,这与VD的变化相似[7]。

至于FD,与对照组相比,高度近视眼的黄斑区SCP和DCP的FD复杂性显著降低[3,12]。根据Al-Sheikh等[3]的解释,FD值随图像中血管的分布变化而变化,图案越复杂,测量值越高。据推测,高度近视眼眼球轴向过度伸长会导致视网膜、脉络膜和巩膜的生物力学伸展。这种机械拉伸可能会导致高度近视眼的血管伸直和狭窄,以及相关分支的减少,这可以很好地解释这一结果。在Zhu等[12]的研究中,高度近视眼的FD仅在SCP中降低。去除伪影后,各组中间毛细血管丛(middle capillary plexuses,MCP)的FD值无明显差异,这可能是SCP干扰MCP所致。此外,他们还发现,无论是否去除伪影,DCP的FD都没有显著差异。这一结果可能是由不同的算法造成的。

关于FAZ区,大量研究表明,眼轴较长的眼睛会扩大FAZ的面积变化,这也与VD、VLD和FD相反。这一发现表明,在这些高度近视的眼睛中,黄斑区SCP[4,8]、DCP[8]或所有层[9,15]的FAZ的面积扩大。然而,有研究也表明高度近视眼FAZ的面积没有明显变化[14],这种现象可以用未能校正眼轴长度或屈光度带来的误差来解释。因此,应该考虑放大效应对FAZ面积的评估,特别是对于重度近视的眼睛。

而高度近视组CC层的信号留空明显大于正视眼和轻、中度近视眼[3,7]。作者将这种变化归因于近视眼的眼轴扩大,导致脉络膜伸展和变薄。关于脉络膜层的OCTA量化,除了CC层的血流信号留空,最近新出现了一个指标,那就是CVI。Sun等[16]指出,近视眼中CC层的血流信号留空的增加可能是脉络膜大中血管的扩张而不是CC萎缩的结果。根据Alshareef等[17]的说法,近视眼中脉络膜变薄的主要原因是脉络膜中大血管的丢失。这些都提示在近视眼脉络膜血流的评估中,CVI可能是一个更有价值的指标,也有研究表明,随着近视程度的加深,CVI会趋于下降,这一结论与近视巩膜缺氧假说一致[18]。

一些研究人员还对基于OCTA定量评估的可重复性进行了研究。Li等[4]证明了AL和扫描区域都会影响OCTA中视网膜浅层血管密度测量的重复性。Lee等[19]报道称,对于高度近视,使用OCTA手动测量FAZ面积时显示出相对较好的重复性。而年龄和眼轴长度可能会影响重复性,因此在分析高度近视患者的FAZ面积时应加以考虑。

1.2 视乳头区

在10%的高度近视眼中,非侵入性OCTA可以显示Zinn-Haller动脉环(Zinn-Haller arterial circle,ZHAC),甚者可以显示更小的血管分支[20]。据报道,18眼(69%)的ZHAC呈环状,4眼(15%)的ZHAC呈三角形,4眼(15%)的ZHAC呈不规则形。ZHAC在OCTA图像上的可见度与吲哚青绿血管造影上的可见度相似,都明显优于常规眼底照片[20]。此外,定量分析显示,与正视眼和轻、中度近视眼相比,高度近视眼视乳头周围区的放射状毛细血管(radial peripapillary capillary,PRC)的VD降低,CC层的血流不足增加[9,21]。与正视眼和轻、中度近视眼相比,高度近视组RPC的VD降低[9,21]。此外,RPC的VD与AL和视网膜乳头周围厚度呈负相关[9]。假设眼球过度伸长会导致视网膜变薄,视网膜组织变薄可能会导致需氧量减少,从而导致血液循环减少[22]。一项研究表明,与正视眼和轻度或中度近视眼相比,高度近视导致眼的乳头周围区CC血流不足加剧,其特征为OCTA信号留空增加[23]。这种变化可能是眼睛早期萎缩的结果,而临床上没有明显的萎缩,进一步显示了近视眼的CC功能[23]。

1.3 周边区

高度近视相关周边病变在临床上也较常见,包括格子样变性、铺路石样变性、囊样视网膜突起和非压迫变白/黑等[24]。与眼底后极部区相比,眼底周边区由于离黄斑中心凹太远,而目前用于临床的超广角SS-OCTA扫描范围也很有限,使得对高度近视相关周边病变视网膜变性区域的量化分析存在困难。目前的研究也只见于一些病例报道[25],我们之前的一项研究用广角SS-OCTA量化了非压迫变黑区域,结果表明,与正常区域相对比,非压迫变黑区域的外层视网膜更薄,DVC的血流灌注率更低,未来需要超广角SS-OCTA的进一步研究和运用。

2 病理性高度近视

病理性近视(pathological myopia,PM)是高度近视中最严重的一种形式,在不同的研究中,其定义不同,要么基于眼的退行性变化,要么基于病理性眼轴延长,或者使用基于近视视网膜病变或黄斑病变的定义[26]。我们使用新的分类和分级系统(ATN)[27]对PM中的OCTA研究进行分类。

2.1 近视萎缩性黄斑病变(myopic atrophy maculopathy,MAM)

根据ATN的分类和分级系统,将萎缩性成分(A)分为5类:A0,无近视性视网膜病变;A1,仅豹纹样眼底;A2,弥漫性视网膜脉络膜萎缩;A3,斑片状视网膜脉络膜萎缩;A4,完全性黄斑萎缩。这些类别分别对应于从C0到C4的国际眼底照相分类和分级系统(META-PM)。A2或更高级别的眼睛被定义为近视萎缩性黄斑病变。虽然MAM是基于眼底照片定义的,但OCTA也能够检测到视网膜脉络膜萎缩,因为它将每个视网膜层面内的视网膜血管和脉络膜毛细血管显示为单独的en-face图像。OCTA提供了与近视萎缩性黄斑病变相关的详细图像。Sayanagi等[28]描述了MAM眼脉络膜毛细血管在OCTA成像上的特征。在26只高度近视眼中5只眼(19%)有斑片状萎缩,OCTA显示萎缩区脉络膜毛细血管完全消失,脉络膜血管粗大。弥漫性萎缩的有9只眼(35%),OCTA显示为低密度脉络膜毛细血管,其中7只眼(78%)显示为中、大脉络膜血管。此外,由于视网膜脉络膜萎缩,在光学相干断层血管成像图像中可以观察到球后血管[29]。视乳头周围脉络膜内空洞是一种黄橙色病变,可在5%的病理性近视眼中发现[30]。Comune等[31]证明其的存在对RPC血管系统有显著影响,特别是在近视眼中出现脉络膜新生血管时。

2.2 近视牵拉性黄斑病变(myopic traction maculopathy,MTM)

根据ATN分级系统,牵拉性成分(T)分为6类:T0,无黄斑裂孔;T1,内或外黄斑劈裂;T2,内外黄斑均劈裂;T3,黄斑中心凹视网膜脱离;T4,全层黄斑裂孔;T5,全层黄斑裂孔合并视网膜脱离。T1或以上的眼被定义为近视牵拉性黄斑病变。OCT和OCTA可以提供黄斑损伤的详细图像,也可能阐明MTM鲜为人知的发病机制。Wang等[32]报道,与高度近视的近视眼相比,MTM合并视网膜劈裂的BCVA更差,视网膜体积更大,中心凹下脉络膜毛细血管密度值更大。后巩膜葡萄肿和拱形黄斑被认为是MTM发病的重要因素。后巩膜葡萄肿被定义为“眼壁外露,其曲率半径小于眼壁周围的曲率半径”,这是最具特征性的发现,也是病理性近视的主要标志[27]。当获取患有后巩膜葡萄肿的近视眼的OCTA图像时,扫描倾斜度应最小化,因为Henle纤维层反射率的方向变化会改变对深层毛细血管丛血流的检测。此外,OCTA为我们提供了新的手术监测指标,如黄斑血管密度。后巩膜加固术(posterior scleral reinforcement,PSR)被认为是一种通过在眼球后部植入移植物来防止眼轴延长和后巩膜葡萄肿进展的病理性近视的治疗方法。Mo等[33]检查了30只接受PSR手术的病理性近视后巩膜葡萄肿患者(PSR组)和30只年龄和近视相匹配的未行PSR手术的近视患者作为对照组。他们证明,PSR不能改善但可以维持病理性近视合并后巩膜葡萄肿眼的视网膜血流循环[33]。拱形黄斑的特征是黄斑向内隆起,这通常与近视后巩膜葡萄肿有关。Soudier等[34]研究了拱形黄斑的一个并发症,即中心凹浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment,SRD)。将有SRD和没有SRD的拱形黄斑眼进行比较,他们发现更大的黄斑后脉络膜血流强度与SRD的存在有关,这可能解释了拱形黄斑中SRD的发病机制[34]。Wang等[32]还证实,与非拱形黄斑组相比,拱形黄斑组黄斑区视网膜内体积明显更小,脉络膜毛细血管密度明显更大,这可能有助于阐明近视性牵引性黄斑病变的发病机制。

2.3 近视新生血管性黄斑病变(myopic neovascular maculopathy,MNM)

根据ATN分类分级系统,新生血管成分(N)分为4类:N0,无mCNV;N1,黄斑漆裂纹(lacquer cracks,LCs);N2a,活动性CNV;N2s,瘢痕或Fuch’s斑。N1或以上的眼被归类为近视新生血管性黄斑病变。

2.3.1 漆裂纹(N1) 在Meta-PM研究中,漆裂纹被定义为厚的淡黄色线性图案。这些漆裂纹横跨脉络膜血管,呈线状、垂直状或星状[35]。OCTA有助于漆裂纹的诊断和脉络膜新生血管与漆裂纹的鉴别。OCTA为检测漆裂纹提供了一种新的方法,但它不能取代吲哚青绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)来观察漆裂纹的形状。Sayanagi等[28]对26只近视性黄斑病变患眼进行了OCTA和ICGA检查,发现23只眼(88%)有漆裂纹。然而,没有一张OCTA图像显示了ICGA图像中所显示的漆裂纹的全长。漆裂纹被认为代表RPE-Bruch膜-脉络膜毛细血管复合体的破裂,在ICGA图像中被检测到呈弱荧光。然而,在OCTA图像中,有漆裂纹的眼脉络膜毛细血管缩小。漆裂纹被认为是视网膜下出血形成的危险因素。然而,常规检查可能很难鉴别漆裂纹和mCNV[36]。荧光素眼底血管造影术(fluorescein fundus angiography,FFA)晚期的染料渗漏是活动性mCNV的典型特征。最近,Mi等[37]发现,FFA上视网膜下出血中的染料渗漏也可能是PM中新出现的漆裂纹所致。在这种情况下,OCTA通过显示视网膜外段的高血流信号,有助于鉴别mCNV和漆裂纹。类似地,Hua等[38]也报告了两例PM,并建议OCTA有助于区分炎性CNV和炎性病变,特别是当CNV不能用其他多模成像技术检测到时。

2.3.2 脉络膜新生血管(N2) 在病理性近视中,进行性后段延长和变形可能导致CNV的发展。OCTA不仅为CNV的诊断和分型提供了一种新的方法,而且使评估其疗效成为可能。对于mCNV的诊断,传统的推荐检查是眼底生物显微镜、荧光素血管造影和光谱域光学相干断层扫描(spectral-domain optical coherence tomography,SD-OCT)[39]。在FFA的图像中,mCNV在早期出现清晰的强荧光,在晚期出现染料渗漏。结构性OCT的B-scan显示RPE上方有一个穹顶状的高反射性隆起,这通常与离散的视网膜改变相关,包括水肿和神经感觉性浆液性视网膜脱离[40]。新的非侵入性成像工具OCTA为我们提供了一种检测mCNV的新方法。En-face技术提供了微循环组织内动态血流灌注的三维图像,并描述了mCNV的形态特征。Miyata等[40]评估了OCTA与FFA相比的诊断能力,发现在获得高质量的图像的基础上,OCTA可以检测出大多数mCNV。Querques等[41]检查了23只患有mCNV的眼睛,报告诊断敏感度为90.48%,特异度为93.75%。同样,Bruyère等[42]报告说,OCTA对mCNV的敏感度为90%,显示出在Bruch膜下使用30 μm人工分割准确可见的高流量新生血管网络。在临床实践中,多模式成像可能是更好的选择。Bagchi等[43]推荐OCTA和SD-OCT或SD-OCT和FFA联合检测mCNV,因为它们比单独使用每种方法表现出更高的灵敏度。此外,OCTA获得的en-face图像更详细地描述了mCNV的形态特征。Querques等[41]对mCNV的“形状”、“核心”、“边缘”和“外观”进行了分类,发现mCNV可能表现为“交错”或“缠绕”。Bruyère等[42]也描述了mCNV类似的外观。此外,mCNV的不同外观可能对应不同程度的新生血管活动。OCTA上观察到的紧密的血管网和病灶周围的光晕,这两者可能是mCNV活动的生物标志物[43]。

与其他原因引起的CNV相似,mCNV被认为主要来源于脉络膜毛细血管,尽管PM患者的脉络膜毛细血管极薄[44]。然而,最近的研究表明,mCNV可能起源于巩膜内血管,如睫状后短动脉[45-46]。由于脉络膜变薄,脉络膜毛细血管萎缩,OCT和OCTA图像可以显示巩膜血管。Louzada等[45]报道了一名患有mCNV的60岁白人男性患者出现了巩膜来源的滋养血管。Ishida等[46]报道,在93只眼中,有10只眼的巩膜血管和CNV似乎通过Bruch膜的缺损是连续的。OCTA和吲哚青绿血管造影均显示这些穿通血管为起源于睫状后短动脉的巩膜内动脉。目前,抗VEGF治疗是mCNV的一线治疗[47]。OCTA通过检测mCNV中定性和定量的血管变化,对抗VEGF治疗后的结果提供了更多的洞察力。许多研究报道,在抗VEGF治疗后,mCNV的面积显著减少和BCVA明显改善[48-52]。此外,抗VEGF治疗可以降低房水中VEGF和胎盘生长因子的水平[48],并减少中心凹的黄斑厚度[52]。然而,抗VEGF治疗后的视功能和形态学结果可能是不同的。Giorno等[49]调查了11只mCNV眼用雷珠单抗治疗后的血管变化,并报告说,供血血管的消失与更好的解剖和功能有关。Hosoda等[50]证明,在单次玻璃体腔内注射阿柏西普后再接受prn的方案中,活跃的mCNV是视力较差的预测指标。在OCTA图像中,Cheng等[52]还发现,注射康柏西普一个月后,mCNV产生的“缠绕”状小血管减少甚至消失,主要的或较大直径的血管仍然存在。Cohen等[51]发现,抗VEGF(雷珠单抗)治疗后6个月,mCNV的形态学变化非常不同。13/29眼的mCNV血管异常,血流完全消退;12/29眼的mCNV形态(水母、海扇或树芽)没有改变,4/29眼的mCNV初始形态改变为更模糊的形态。Cohen等[51]得出结论是,mCNV形态未改变可能与血管持续性渗出有关,而mCNV形态完全退化或演变为模糊的形态总是与血管活跃性降低有关。因此,OCTA在诊断方面可能比在mCNV的随访中更有用。

3 高度近视合并青光眼

由于高度近视眼的视乳头和乳头周围区域因机械拉伸眼球而变形,近视眼和青光眼可能表现出相同的特征,包括视网膜神经纤维层衰减、大视盘和血管密度降低,这使得近视性青光眼的诊断非常困难[53]。然而,OCTA定量指标有助于诊断青光眼和预测视野损害。包括血管密度比(vessel density ratio,VDR)、微血管丢失(microvasculature dropouts,MvD)和乳头周围血管密度(peripapillary vessel density,pVD)在内的定量指标可用于诊断合并近视眼的青光眼[54-56]。Lee等[54]计算了黄斑区的平均VDR,并报道平均VDR(平均黄斑外VD/平均黄斑内VD)或下方VDR(下方黄斑外VD/平均黄斑内VD)是诊断高度近视青光眼的有力指标。Na等[55]比较了45只高度近视眼的原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)和15只眼轴长度匹配的对照眼。他们观察到大多数高度近视的POAG眼存在脉络膜微血管缺失,并且与青光眼视野缺损的位置有关。Kim等[56]报道,在单纯性近视眼中,大约70%的眼都有MvD。尽管近视眼中MvD的临床重要性仍有待确定,但应与青光眼中观察到的MvD相鉴别。

此外,MvD和pVD被认为是视野损害的有力预测因子[57-60]。Park等[57]证明了在具有较大视乳头周围萎缩(peripapillary atrophy,PPA)或OCTA上显示脉络膜MvD的近视眼中存在青光眼视野的损害,尤其是中央视野损害。Lee等[58]和Shin等[59]报道,高度近视合并POAG的pVD与视野敏感度的降低存在显著的地形图相关性。此外,pVD可能是监测高度近视合并青光眼疾病进展的有用参数。Kiyota等[60]报道,在正常眼压性青光眼中,PPA区域的深层微循环可能是正常眼压性青光眼患者黄斑旁盲点的一个临床上有用的生物标志物。他们的研究显示,PPA区域的浅层脉络膜成像强度与年龄、脉搏频率、最佳矫正视力、眼轴长度和PPA面积呈负相关。

4 小结

OCTA可以为高度近视的定性定量分析提供非侵入性且具有高分辨率的视网膜和脉络膜血管图像。本文概述了单纯性高度近视视网膜脉络膜血流灌注减少和FAZ增大的特征,然而对高度近视脉络膜中大血管的量化和其周边病变的观察尚有局限。此外,OCTA有助于诊断病理性高度近视的并发症,特别是pm-CNV和高度近视合并青光眼。由于视网膜和脉络膜的萎缩,OCTA可以显示高度近视眼的巩膜和球后血管,这对观察其发生发展过程提供了新的见解。然而,OCTA在高度近视中的应用仍然存在一定的局限性。当获取患有后巩膜葡萄肿的近视眼的OCTA图像时,Henle纤维层反射率的方向变化可以改变对深层毛细血管丛血流的检测。对于高度近视患者,由于视力和固视能力较差,OCTA的扫描和分割有时可能会有困难。而且即使进行了针对特定伪影的处理,近视眼特有的伪影也很难被完全消除。