黑龙江中医药大学
万 方 祝鹏宇△(哈尔滨 150040)
提要 阿尔茨海默病(AD)作为中枢神经系统退行性疾病,严重危害人类身体健康。近年来,大量研究提出脑肠轴这一信号通路,表示肠道菌群通过脑肠轴途径参与中枢神经系统疾病的发生发展。从中医角度来看,脑与肠在生理、病理、经络循行上相互关联、相互影响。因此,平衡肠道菌群及脑肠轴可能对改善AD患者认知功能有重要影响。针灸可能通过调节肠道菌群、调控脑肠轴、调节神经系统、降低β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积来治疗AD患者认知功能障碍。基于此,在临床防治AD时,应注重手阳明大肠经、手太阳小肠经、足阳明胃经以及腹部腧穴的应用。
阿尔兹海默症(AD)作为一种慢性中枢神经系统的复杂退行性病变,是最常见的老年痴呆类型,该病的特征为进行性认知能力和行为能力损害,临床主要表现为近期记忆力、认知减退,运动能力下降等[1],导致精神状态、日常独立生活能力下降,对患者生活质量造成严重影响。随着全球人口老龄化进程的发展,AD患者数量呈逐渐上升趋势,目前全球约有0.475亿人患AD,预计到2030年将达0.82亿,2050年将达1.52亿[2],这将成为一个严重的全球公共卫生问题,给社会和家庭带来巨大的经济负担。然而,目前没有药物可以有效阻止AD患者神经元组织退化的进程,只能减缓病人生活质量下降的速度,且长期服药的安全性并没有确切的保障[3]。因此,寻找新的预防和治疗AD的突破口迫在眉睫。多项实验和临床研究发现,肠道微生物(GM)与宿主的认知功能联系密切[4]。肠道菌群可通过脑肠轴影响中枢神经系统。中医理论及临床实践也证实了脑肠密切的相关性。针灸作为中医学的瑰宝,在AD的临床防治中发挥着独特的优势,其临床疗效得到了国内外学者的广泛认可。因此,本文从肠道微生物-肠-脑轴理论出发探析针灸在治疗AD中的应用价值。
人体拥有数万亿微生物,包括细菌、真菌、古细菌和病毒。这些共生微生物对宿主可能是有益的、中性的或有害的,并在生理和病理过程中发挥调节功能。人类微生物组中约有95%的微生物以错综复杂的生态菌落居住在胃肠道(GIT)中,统称为肠道菌群[5]。人类GIT中含有约10万亿个微生物[6],这些微生物的总质量与人脑质量相当,其中对宿主健康影响最大的是厚壁菌和拟杆菌,它们占胃肠道微生物80%左右,数量最多[7]。肠道微生物群具有改善宿主免疫功能,维持肠道微生态平衡等作用,参与肌体能量代谢过程和病原体防御机制,被认为是一个必不可少的“器官”[8]。正常情况下,肠道微生态与宿主之间处于一种动态平衡,然而环境、饮食、药物等因素可能导致肠道微生态的失调,进而引起各种疾病的发生发展。
脑肠轴指连接人类大脑与胃肠道之间的双向调节系统[9],是中枢神经系统和肠道菌群之间的复杂双向通信网络,参与神经元发育、调节大脑功能和衰老等。脑肠轴由中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、下丘-垂体-肾上腺(HPA)、肠神经系统(ENS)所组成。脑肠肽是在胃肠和大脑中双重分布的肽类,不仅在外周调节胃肠功能,而且在中枢也参与对胃肠生理活动的调节,是脑肠轴相互作用的媒介[10]。肠道菌群以多样化和高动态的形式存在于肠道微生态中。在没有高致病菌的情况下,多样化的肠道菌群对肌体是有益的,然而,较低的微生物多样性或有益细菌类群丰富度降低会引起肠道失调,导致肠道通透性改变和肠道炎症,破坏正常肠道环境,通过脑肠轴与大脑通信,进而影响大脑的功能和行为。肠道微生物群影响大脑的方式有很多,例如短链脂肪酸(SCFA)、血脑屏障(BBB)、免疫系统、迷走神经、神经递质、色氨酸代谢等[11],它所产生的代谢产物或神经调节剂可上行影响宿主的学习、记忆及认知功能,因此,肠道菌群被称为“第二大脑”[12]。反之,神经系统也可以调节肠道微生态平衡,脑肠轴作为中间传递信息的桥梁,是二者互相影响、双向作用的基础。
关于脑肠轴,中医学虽然没有明确提出这个具体名称,但在整体观念思想的指导下已存在对脑肠轴的描述及临床应用。首先,脑与肠在生理上密切联系。《灵枢·经脉》言:“人始生,先成精,精成而脑髓生。”《素问·六节藏象论》曰:“五味入口,藏于肠胃……神乃自生。”《灵枢·五癃津液别》云:“五谷之津液,和合而为膏者,内渗入于骨空,补益脑髓,而下流于阴股。”由此可见,脑髓虽由先天之精所化生,但后天肠腑吸收的水谷精微是补益气血、滋生脑髓的重要源泉。在中医理论中,“脑为元神之府”,《灵枢·平人绝谷》曰:“神者,水谷之精气也。”阐述了“神”与“水谷”二者相互为用,同时间接表明了胃肠与脑的紧密联系。《医学衷中参西录》记载“心脑息息相通,其神明自湛然长醒”。脑为神明寄居之所,主宰一身精神意识、感觉运动,而心藏神主神明,为“君主之官”“五脏六腑之大主”,脑代心统神,同时“心与小肠相表里”,进一步体现出脑与肠相通的关系。
其次,脑与肠在病理上相互影响。《伤寒论》曰:“伤寒,若吐若下后,不解……不恶寒,独语,如见鬼状。”“阳明证,其人喜忘者,必有蓄血……故令喜忘。”这诠释了胃肠的病变可影响脑府神明。临床上,治疗阳明病的方剂不仅用于胃肠病,也广泛用于治疗神经系统疾病。如大承气汤用于治疗肝性脑病、颅脑损伤等,白虎汤用于治疗脑出血、脑卒中等[13]。
由上述可见,脑肠相互为用,联系紧密,共同构成人体脑肠轴的两极,在生理、病理机制中均发挥重要作用。脑肠同治体现了中医学的整体观念,也为中医治疗脑病拓展了临床思路。
目前认为AD的主要病理特征是细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积,随后形成由过度磷酸化Tau蛋白组成的斑块和神经原纤维缠结,这些沉积物会引发神经炎症,导致突触丢失和神经元死亡[14]。因此,清除脑内的Aβ是改善AD症状的关键。HARACH等将Aβ前体蛋白(APP)转基因小鼠和正常小鼠的粪便分别移植到无菌小鼠中,发现与移植正常小鼠粪便的鼠对比,移植APP转基因小鼠粪便的小鼠脑内Aβ沉积增加明显[15]。ELANGOVAN等发现粪便微生物群移植(FMT)是1种潜在且安全的治疗AD的方法,他们选取年轻和老年野生型小鼠的粪便微生物组分别移植到老年AD小鼠中,每天1次的粪便移植,连续1 w,对照组AD小鼠则进行生理盐水灌胃,结果显示,在接受年轻小鼠的粪便移植后,老年AD小鼠的学习记忆能力和认知功能得到明显改善,行为学测试结果优于其余2组,且大脑中淀粉样斑块面积和数量在所占区域中减少2~3倍[16]。
在临床研究中发现,AD患者肠道菌群最显著的变化是短双歧杆菌、厚壁菌、放线菌等有益细菌的表达水平降低[17],厚壁菌门主要产生短链脂肪酸中的丁酸,而丁酸对大脑和中枢神经系统具有保护作用,可以改善认知功能损害。肠道微生物群通过脑肠轴影响宿主的神经系统活动和大脑功能,进而影响认知能力。有研究报道,肠道菌群的生态失调会导致有益菌群的减少(如革兰氏阳性菌、双歧杆菌),有害菌群的增加(如革兰氏阴性菌)[18]。革兰氏阴性菌是Aβ朊病毒样蛋白(即α-突触核蛋白)和脂多糖(LPS)的主要生产者,并促进促炎Toll样受体4的表达[19]。在革兰氏阴性菌中,枯草芽孢杆菌和乔利埃希菌产生大量的Aβ和LPS,导致胃肠道通透性增强,损害血脑屏障功能,从而促进AD的神经炎症、神经元损伤,并最终导致神经元死亡,引发认知功能损害[20]。CATTANEO等认为淀粉样斑块周围的炎症反应是促进AD发展的重要因素,而肠道微生物群的特定子集可能会促进脑部炎症。因此,他们分别对健康组和淀粉样蛋白阳性患者粪便进行测序,结果发现,与健康对照组相比,认知障碍患者表现出促炎细菌丰富度的增加,抗炎细菌丰富度减少[21]。AKBARI等选取60名AD患者随机分为益生菌治疗组和对照组,治疗组患者服用200 mL/d的益生菌乳,对照组服用相同计量的牛奶,连续12 w。结果显示,益生菌补充组患者认知水平明显优于对照组,其简易精神状态量表(MMSE)评分显著增加,这项研究是首次报道益生菌补充剂可以对AD患者认知功能产生有益影响[22]。
由此可见,肠道菌群的变化与AD患者的认知能力密不可分,因此,通过调控肠道菌群的生态平衡防治AD可以成为一种新的临床治疗思路。
4.1 针灸调控脑肠轴的中医理论基础 中医认为,AD的病位在脑,其病机为本虚标实,本虚是脾肾亏虚,标实是痰和瘀。老年人肝肾亏虚,髓海不足,神机失用,以致发生老年痴呆;脾胃为气血生化之源,脾胃虚弱,气血生化无源,清阳之气不能上营于脑,脑失濡养,导致认知能力下降。与现代医学相比,中医学在防治本病方面具有独特的优势,作为中医学的特色疗法,针灸可有效改善AD患者的认知障碍,延缓病情的发生发展。早在《黄帝内经》中就有针灸治疗AD的相关记载,《素问·刺法论》中提到“是故刺法有全神养真之旨”,说明针刺可以达到养神之效。《黄帝明堂经》作为现知最早的针灸腧穴专著,首次明确提出了百会穴、心俞穴具有益智的效果。此外,在现代中医中,不论是基础研究还是临床研究,针灸治疗AD的效果均已得到证实[23-27]。
《灵枢·经脉》曰:“经脉者,所以能决生死,处百病,调虚实,不可不通。”说明了经络在生理、病理和疾病的防治等方面发挥作用。经络是人体联系脏腑、沟通内外、运行气血、营养全身、传导感应的通路。脑与肠在经络上联系紧密。《灵枢·经脉》记载:“大肠手阳明之脉,起于大指次指之端……以缺盆循颈上颊,至目锐眦……至目内眦,斜络于颧。”“大肠手阳明之脉……其支者,从缺盆上颈贯颊。”手阳明经筋“上额角,络头部”,手太阳经筋“连目外眦,上额,结于额角”,这些经脉、经筋的自然联系为脑与肠之间存在生理联系奠定了基础。这些经络循行的联系作为脑肠理论的支撑,为临床上针灸防治AD时,选取手阳明大肠经、手太阳小肠经、足阳明胃经的腧穴来调节大脑功能,改善认知功能损害提供了理论基础。
4.2 针灸对肠道微生物及脑肠轴的调控作用
4.2.1 针灸调节肠道微生态平衡:针灸具有调畅气机、调和阴阳的作用,通过对肠道菌群的调节达到维持肠道微生态平衡的目的。AN等发现电针通过调节肠道菌群改善2型糖尿病(T2DM)小鼠糖代谢,他们选取T2D小鼠的足三里穴进行电针治疗,结果表明,电针可以通过增加肠道蠕动,从而调节肠道菌群,增强肠上皮屏障功能,降低全身炎症水平,最终调节肝脏和肌肉中的IKKβ/NF-kB-JNK-IRS-1-AKT信号通路,改善葡萄糖代谢[28]。陈丹凤等建立血管性痴呆(VD)大鼠模型,选取大鼠百会、大椎、肾俞、足三里穴进行电针治疗,发现治疗后大鼠的逃避潜伏期缩短,肠黏膜萎缩明显改善,炎性细胞浸润减少,有益菌群(如迷踪菌门、梭菌属等)丰富度增加,这表明电针治疗可以有效提高VD大鼠认知的水平,其机制可能为通过促进肠道菌群再平衡,抑制炎症因子的表达,减轻炎性反应,从而达到改善脑认知功能损害的作用[29]。有研究报道[30],乳杆菌、双歧杆菌与γ-氨基丁酸(GABA)的产生密切相关。GABA是中枢神经系统的抑制性神经递质,具有调节血压、促进脑部血流、增进脑活力、营养神经细胞、增加生长激素分泌等作用,然而GABA系统的功能紊乱会损害大脑认知功能。廖冬梅等针刺APP/PS1双转基因小鼠百会、大肠俞、足三里穴,每日1次,每次15 min,5次/w,连续5 w。发现电针干预后APP/PS1小鼠空间探索能力提高,乳杆菌、双岐杆菌相对丰度呈上升趋势,提示电针可能通过提高认知相关菌属的丰富度来改善AD小鼠的认知能力[31]。YIN ZH等运用电针刺激大脑中动脉闭塞模型(MCAO)小鼠的百会穴和足三里穴,研究电针对肠道微生物的调控作用,结果显示,与模型组小鼠相比,电针组小鼠肠道微生物的总数、多样性和丰富度显著改善,主要表现为厚壁菌和疣状微生物的增加以及变形杆菌的减少,说明电针可有效调节肠道菌群的失调[32]。
4.2.2 针灸对脑肠轴的调控:作为脑肠轴相互作用的媒介,脑肠肽广泛分布于CNS和ENS。脑肠肽不单指某一种物质,而是参与调节脑肠轴系统的小分子多肽的统称。目前已发现60多种脑肠肽,包括血管活性肠肽(VIP)、5-羟色胺(5-HT)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)等。脑肠肽以激素的形式进入血液循环作用于肠道靶细胞上的受体,也可以神经递质的形式作用于肠道感觉神经末梢,将刺激传入大脑神经中枢系统[33]。刘月露等选择功能性胃肠病(FGIDs)大鼠分为电针组和对照组,电针组选取足三里穴,对照组选取非经非穴,每天治疗1次,共针刺7 d,结果表明,与对照组相比,电针组大鼠胃肠微循环血流量得到有效改善,且大鼠胃肠、下丘脑、脊髓等部位的5-HT含量明显减少[34]。梁发俊等对原发性失眠“胃气失和证”病人进行针刺足三里、内关、中脘穴治疗,发现通过针刺治疗,原发性失眠病人血清5-HT、血管活性肠肽水平上调,且睡眠质量明显好转[35]。
针灸可以通过调节神经系统来调节胃肠功能。胡舒宁等观察到对功能性消化不良(FD)大鼠的足三里穴进行针刺艾灸,可明显修复胃、肠卡哈尔式间质细胞(ICC)超微结构,ICC是胃肠道慢波运动的起搏细胞,参与肠神经信号的传递,是肠道内部与肠神经系统沟通的桥梁。下丘脑中CRF的释放,导致胃运动功能减弱,而中枢神经肽Y(NPY)可以降低CRF的生物作用,进而减轻胃肠应激反应[36]。YANG Y等研究发现,压力状态下CRF会过度释放,电针慢性复杂性应激(CCS)大鼠足三里可以显著增加NPY mRNA的表达,降低CRF mRNA的表达以及血清皮质酮水平,减弱HPA轴活性,进而恢复受损的胃肠运动功能。这提示了电针通过调控脑肠轴对肌体产生积极影响[37]。
4.3 针灸调节肠道菌群降低Aβ沉积 脑中Aβ的沉积被认为是AD的重要病理特征,海马体中的淀粉样斑块可导致神经元丢失和认知功能障碍[38]。YANG B等选取APP/PS1转基因小鼠针刺百会、合谷、肺俞、脾俞、肾俞、足三里、三阴交穴,结果显示,针灸治疗可以降低小鼠逃逸潜伏期,显著减少海马体中Aβ和tau蛋白表达,提高肠道微生物群多样性,降低放线菌的丰度,明显提高拟杆菌科和乳酸杆菌科的表达水平。这表明针灸可能通过调节肠道菌群减少Aβ沉积,改善小鼠认知功能[39]。徐佳等发现运用原络通经针法和单独针刺百会穴治疗痴呆小鼠,均可有效提高痴呆小鼠学习、记忆水平,降低脑组织Aβ1-42基因的表达,调节肠道微生态平衡以及提高肠道SCFA含量[40]。杨淑荃等选取60例AD患者随机分为对照组和观察组,对照组患者口服盐酸多奈哌齐片治疗,观察组在此基础上予腹针埋线疗法,发现与对照组相比,观察组患者MMSE、AD认知评定量表(ADAS-Cog)评分更佳,2组患者血清APP、Aβ1-42表达水平均降低,但观察组比对照组减少更佳明显,说明对于单纯的药物治疗,基于“脑肠相通”理论的腹针埋线疗法可以更有效的降低Aβ沉积,改善AD患者的认知功能[41]。由此可见,针灸可能通过调节肠道微生物群进而降低体内Aβ的沉积,改善大脑认知功能受损,延缓AD疾病的发生发展。
综上所述,脑与肠在生理病理以及经络循行上联系紧密,脑肠理论也与中医学上的“脑肠学说”“脑肠共治”等理念密切相关。针灸作为中医学的瑰宝,具有安全无毒、治疗多层面、多途径、多靶点的特点,可以疏通经络、调和阴阳。近年来,许多研究报道[42-43]相继证实针刺手阳明大肠经、手太阳小肠经、足阳明胃经以及腹部的穴位可以调节大脑认知功能。现代医学角度来看,针灸可以平衡肠道微生态平衡,调节脑肠肽,改善HPA失衡状态,减轻神经炎症,对脑肠轴实现良性调控,进而改善AD患者认知障碍。因此,针灸调节胃肠功能以改善AD患者大脑认知或许为临床防治AD提供一条新思路。基于此,在临床治疗AD时,应重视胃经、大肠经、小肠经以及腹部的腧穴应用,以达补后天以养先天之效。然而目前的相关研究尚有局限,需要更深一步的研究,例如探究不同针刺手法、时间对调控肠道菌群及脑肠轴的作用,观察针刺胃肠相关腧穴对AD患者脑部结构的影响,针灸通过调节肠道菌群治疗AD认知障碍的相关通路及机制。