基于“虚气流滞”病机理论探讨抑郁症“虚-郁-滞”生物学实质

高维 郭蓉娟 杨丽旋 赵钟辉 朱晓晨 李俊男

抑郁症是指以显著而持久的情绪低落、兴趣缺乏、思维及认知功能迟缓为主要临床特征的一类心身疾病,具有高患病率、高致残率、高自杀率、高复发率的四高特点。抑郁症症状繁杂,涉及多个系统,容易和其他疾病合病,又常继发于他病,其病机十分复杂,故形成众多理论流派,至今缺乏共识。本课题组以抑郁症“虚气流滞”中医创新病机理论为框架,通过文献检索、临床试验、基础实验等方式构建抑郁症的生物学实质假说体系。

1 抑郁症“虚气流滞”病机理论概述

“虚气流滞”由王永炎院士依据中医理论并结合多年脑病临床实践提出,指因元气亏虚,气血津液等流动物质发生郁滞的病理变化过程,导致气滞、血瘀、痰凝、经络不畅等,强调以虚为本,以滞为标,因虚而流滞的病理特点[1],目前已应用于情志疾病、癫痫、缺血性脑卒中、糖尿病肾病、帕金森病等多种疾病的探讨[2]。“虚气流滞”可由情志不畅、不良生活方式等多种因素导致,在发病过程中形成了“虚-郁-滞”新的复合病邪。“虚-郁-滞”三者互为因果、相互裹撷,推动疾病螺旋式发展,进一步加重虚损和郁滞恶性循环的病理过程[3]。

该病机理论以气血津液辨证为主,强调以气虚为本,以气郁为要,以瘀血、痰湿流滞为标的病理特点,形成了因气虚而滞,痰浊为渐,瘀血为著,毒热为损的基本病机变化规律,提出初病在气,累及津液,久病在血的病势规律,以及初病在气,久病在络,损及经脉,伤及脏腑的病位动态时空演变规律。随着年龄的衰老、疾病程度的加重和病程的迁延,虚滞程度也随之加重。

中医认为抑郁症多受七情、体质、社会以及他病等多因素的影响,多从“肝郁”立论,涉及脾、心、肾等脏腑。证型虚实相间,病机复杂。结合“虚气流滞”的病机理论特点,认为具有“虚-郁-滞”的复合病机特点,提出发病过程以郁为要,以虚为本,以滞为标,较好地概括抑郁症的病理过程。

1.1 以“郁”为要

“气郁”是情志病的病理基础已经得到了广泛的共识,其中肝气郁结与肝郁脾虚是抑郁症最常见的两个证型[3],疏肝解郁为抑郁症的治疗要点。《景岳全书》描述“凡五气之郁,则诸病皆有,此因病而郁也;至若情志之郁,则总由乎心,此因郁而病也”,强调情志影响气机,导致郁而致病,提出“因病而郁”和“因郁而病”的思想[4]。故无论致病还是发病过程,抑郁症均以“郁”为要,是疾病发生的源头,也是推动病程演变的关键。

1.2 以“虚”为本

《景岳全书》从虚实两纲分析,开创从虚论治郁证的先河。抑郁症的病位与心、脾、肾也密切相关,心为宗气之司,脾为后天气血生化之源,肾为元气之本,三者分布于上、中、下三焦,调控着全身的气机,故抑郁症的发生发展与“气虚”密不可分,其中以“脾气虚”为核心。东垣以“内伤脾胃,百病由生”立论,《脾胃论》认为“喜、怒、忧、恐,损耗元气”,说明情志过极,内伤脾胃是导致疾病发生的重要原因。同时由于肝与脾生理上紧密联系,病理上也极易相互传变,《金匮要略》曰“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,木郁土虚,土壅木郁,故而肝郁脾虚证为抑郁症的重要证候类型[5-6]。

1.3 以“滞”为标

津液、血液流行于经络、脉道,日夜不息,而气郁、气虚并存日久,人体内这类流动性物质便极易停滞于局部,产生痰湿、血瘀等病理产物,从无形到有形,逐渐成为器质性疾病。此过程十分漫长,可长达数十年,此时人长期处于亚健康或者慢性病阶段,病程长而缓。这些病理产物蕴而化火,形成毒邪,则疾病进入爆发阶段,往往出现危及生命的疾病,病程短而急。最终形成“郁-虚-滞”并存的局面[7]。

2 基于“虚气流滞”病机的抑郁症生物学实质假说体系

由于抑郁症具有“虚-郁-滞”的特点。本课题组经多项课题研究总结提出理论体系假说:抑郁症以突触微环境稳态失衡为核心,“虚”代表能量系统的异常,“气虚为本”与线粒体能量代谢障碍相关;“郁”代表信息系统的异常,“气郁为要”与神经-内分泌-免疫网络失衡相关;“滞”代表物质系统的异常,“流滞为标”与循环障碍和代谢紊乱有关。“虚-郁-滞”三者互为因果、相互裹撷,推动疾病螺旋式发展的过程。

2.1 “郁”与神经-内分泌-免疫网络失衡

“郁”主要表现为神经递质异常与脑功能网络异常。神经递质及其受体学说为抑郁症的经典病理假说,也是中医“肝郁”的现代生物学机制之一,同时国内外研究发现抑郁症的核心症状“抑郁情绪和快感缺乏”主要受到负责情绪调节脑回路的关键功能障碍的影响,而重度抑郁症可导致大脑中多个大规模的功能网络异常,如默认模式网络、中央执行网络和显著网络,以及小脑和丘脑回路中的网络连接中断[8]。重度抑郁症皮质醇水平升高会通过干扰神经重塑而减少海马体积,这些变化也可能是抑郁症状的病因[9]。通过三项最大的全基因组抑郁关联研究(包括807553名参与者,其中246363例为重度抑郁症病例)进行的荟萃分析,发现突触结构和神经传递相关的基因和基因途径具有较高的相关性,富集分析发现脑额叶区域在其中具有重要性[10]。

肝郁日久容易蕴而化火,常表现为下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活,炎性因子和氧自由基的过度增加等,研究发现重度抑郁患者体内炎症和氧化应激标志物较高[11]。免疫系统的神经炎症反应的过度激活和神经内分泌系统的下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活跃是抑郁症病因的两个关键诱因[12]。炎症反应是机体免疫网络失衡的重要表现,参与了大多数常见急慢性疾病的发生和发展,与抑郁症的发展有关[13]。现代研究发现,抑郁症被确认为促炎状态,抑郁症患者中出现炎性标志物升高,包括C反应蛋白、白细胞介素-12(interleukine-12, IL-12)等[14]。

2.2 “虚”与线粒体能量代谢障碍相关

线粒体是真核细胞能量代谢的主要场所,具有广泛的生物学作用,可调控细胞增殖、分化、凋亡和衰老,并被认为是中医“气虚”的生物学机制之一[15-17]。本课题组结合现代研究提出“虚”本质与为线粒体能量代谢障碍相关,同时本课题组发现慢性应激6周的抑郁大鼠全身多器官组织出现了线粒体形态及功能的异常,包括前额叶、海马、肌肉、肠道、肝脏、脾脏等,体现了抑郁症“以虚为本”的特点,它参与了抑郁症疾病的多个病生理环节[18-19]。而疲乏无力、动作减少是抑郁症的常见表现,临床调查发现中重度抑郁症患者更容易出现疲乏的症状[20]。疲劳与线粒体能量代谢障碍[21]和二磷酸腺苷的堆积[22]有关,研究发现慢性不可预见应激抑郁大鼠出现明显骨骼肌内线粒体的数目显著减少和超微结构损伤[23],并伴有腺嘌呤核苷三磷酸含量减少以及Na+/K+-ATP酶和呼吸链复合酶活性减低[24]。

2.3 “滞”与循环障碍和代谢紊乱相关

“滞”主要包括痰湿、血瘀,指流动的物质出现黏腻重着、阻滞不通的特点。多项研究提示其与身体内的循环障碍和多种物质代谢紊乱相关。

2.3.1 “滞”之“痰湿” 痰湿、血瘀阻滞会引起血液变稠、变质和血液循行障碍、糖脂代谢异常等,经研究发现抑郁症患者存在着全血黏度增高、血小板聚集性异常[25]、血小板活化[26]、血脂异常[27]等。痰湿主要与糖脂代谢紊乱有关,研究发现集肥胖、糖代谢异常、血脂紊乱和高血压等多种代谢危险因子于一体的代谢综合征与抑郁症具有相互作用和促进的关系,代谢综合征在重度抑郁症患者中比非抑郁人群高1.5倍[28]。在肥胖个体中抑郁症的发病率接近30%,明显高于普通人群,同时与一般人群相比,肥胖个体患终生抑郁的可能性高55%,而抑郁个体患肥胖的可能性高58%[29]。大量的流行病学和临床研究证实,糖尿病和抑郁症之间存在双向关系,一方面预先存在的抑郁症会增加患糖尿病的风险,另一方面糖尿病似乎增加了发生或复发性抑郁的风险[30]。

2.3.2 “滞”之“血瘀” 血瘀主要与血液流变学有关,现代研究发现血管危险因素不仅导致抑郁症的发病机理,而且使其治疗复杂化[31]。血管炎症是所有疾病共同的因素,并且血脑屏障的内皮功能障碍可能与抑郁症状的诱发有关[32]。同时血小板也越来越被认为是精神、免疫和凝血相关疾病之间的桥梁,抑郁症患者存在血小板活化和反应性增强,氧化应激和超凝集性增加,可能会极大地加剧心血管疾病、神经退行性疾病等的恶化[33]。

2.4 以突触微环境稳态失衡为核心的抑郁症“虚气流滞”病机体系

突触微环境是脑神经元突触所处的内部和外部环境,包括神经元突触、神经元细胞外基质、微血管、胶质细胞、血管内皮细胞、各种免疫细胞及免疫因子等,受炎症、氧化应激、线粒体能量代谢障碍等多种病理因素影响,与抑郁症发生发展过程密切相关[34]。

2.4.1 突触微环境中线粒体能量代谢障碍与神经-内分泌-免疫网络的相互作用 “虚气流滞”病机强调“气虚为本”,“虚”可为“郁”之本,现代研究发现脑功能网络异常多与线粒体损伤和葡萄糖代谢障碍有关[34-35]。线粒体全面参与了突触可塑性的调控,在树突棘的延伸和轴突形成中起关键作用,被认为是神经元可塑性的基础[36-37],同时其在突触通讯以及海马依赖性学习和记忆中也发挥了重要作用[38]。研究发现脱髓鞘后,线粒体从神经元细胞体移至脱髓鞘的轴突,从而增加了轴突线粒体的含量,称为线粒体对脱髓鞘的轴突反应,线粒体最有效地生产了满足脱髓鞘轴突能量需求增长所需的三磷酸腺苷,可保护急性脱髓鞘的轴突免于变性,若神经元的线粒体缺失、线粒体呼吸链缺乏,从而削弱其产生三磷酸腺苷的能力,将导致神经变性[39]。

大量现代研究发现线粒体在机体炎症和免疫调控中发挥核心作用,是调控机体炎症发生和发展的关键。在炎症条件下可以发现线粒体结构功能存在损伤,而受损线粒体与炎症启动密切相关。线粒体损伤后,出现炎性反应,形成“炎症-线粒体损伤”的恶性循环,加速了疾病的进展。研究发现线粒体损伤会释放大量的线粒体DNA(mitochondrion DNA,mtDNA)和线粒体活性氧(mitochondrion reactive oxygen species,mtROS),可通过Toll样受体蛋白、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein,NLRP)和细胞质循环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子DNA传感系统介导的途径等参与炎症反应,释放大量促炎因子,激活机体ROS,进一步导致线粒体氧化应激损伤,诱发细胞凋亡[40]。在中枢神经系统中,NLRP3炎症小体主要在海马和其他参与情绪调节脑区的小胶质细胞中表达,其可引起炎性因子的变化及相应的行为学改变[41],且小胶质细胞活化介导的神经慢性炎症与抑郁症密切相关[42]。在NLRP3炎症小体介导的炎症反应刺激下,线粒体结构和功能可发生进一步损伤,形成“炎症-线粒体损伤”的恶性循环[43]。炎症和氧化应激标志物较高均与线粒体功能障碍直接相关[44]。研究发现,当线粒体受损时,由于呼吸链解偶联引发氧化应激释放mtROS,mtROS可激活NLRP3炎症小体,并通过NLRP3/ASC/CasPase-1通路,生成促炎因子IL-1β、IL-18,从而放大炎症反应[45]。线粒体自身质量控制体系如SIRT1/PGC-1α介导的线粒体生物合成机制,则可促进健康线粒体增殖以改善线粒体稳态和功能,从而抑制炎症放大,限制恶性循环的发展。

2.4.2 突触微环境中线粒体能量代谢障碍与循环障碍和代谢紊乱的相互作用 “虚”也可为“滞”之本,研究表明,线粒体高乙酰化导致代谢紊乱和线粒体氧化应激之间的恶性循环,导致并促进了血管功能障碍,同时线粒体位于多种代谢途径的交界处,调节生物能、代谢和细胞死亡,线粒体与三羧酸循环关系密切,直接影响糖脂代谢,线粒体调控相关的关键脂质代谢途径,驱动癌症表型和转移[46]。现已被广泛证明,许多疾病与线粒体的DNA突变有关,研究发现发现线粒体可能通过影响电子传输链、氧化应激、细胞凋亡、三羧酸循环等,参与细胞表型的发展[47]。

3 抑郁症从“虚”论治新视角

基于“虚气流滞”理论,本研究组认为抑郁症具有典型的“虚-郁-滞”病机特点,以此新的理论视角来探讨抑郁症的生物学实质。当机体存在能量供给不足时,容易出现循环障碍和代谢紊乱,导致突触微环境紊乱,可能是抑郁症“本虚”的生物学基础。故研究组提出抑郁症可能是以“线粒体能量代谢障碍”为根本的假说,认为其是抑郁症可能存在病机和治疗的关键点,可能作为未来研究治疗靶点之一。本课题组研究发现慢性应激作为抑郁症的一种危险因素,慢性应激抑郁大鼠在2周时出现炎症激活,出现脑Toll样受体蛋白4、核因子κB、IL-6的水平上升,在6周时出现线粒体结构异常、能量代谢及生物合成相关的SIRT1/PGC-1α通路相关蛋白下调,而中药能逆转上述反应,并显著提高外周血ATP的水平,从而发挥抗抑郁效果[48-49]。通过改善线粒体能量代谢,固本培元,增加新陈代谢,调整突触微环境,进而改善或阻止抑郁症疾病的发展,为今后中西医治疗抑郁症提供一个新的理论视角和治疗思路。