新近上市的特应性皮炎治疗药物概览

2023-03-16 04:05赵爱丽李大伟闫志猛
食品与药品 2023年5期
关键词:中重度软膏安慰剂

张 雯 ,封 静,赵爱丽,李大伟,2,闫志猛

(1. 山东省药学科学院,新型缓控释制剂与药物靶向递送系统山东省工程研究中心,国家药监局药物制剂技术研究与评价重点实验室,山东 济南 250101;2. 山东福瑞达医药集团有限公司 山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室,山东 济南 250101;3. 济南医泽生物科技有限公司,山东 济南 250031)

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,临床以反复发作的慢性湿疹样皮疹为主要表现,伴有显著的皮肤干燥和瘙痒,由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病,故被认为是一种系统性疾病,其慢性病程和反复复发的特点严重影响患者的生活质量[1]。近30年全球范围内AD患病率逐渐增加,发达国家儿童AD患病率达10 %~20 %,成人患病率高达10 %[2]。我国AD发病率也不断升高,受累及的人群涉及各年龄段,2014年12城市调查表明,1~12个月婴儿AD患病率为30.48 %,1~7岁儿童AD患病率达12.94 %;15省横断面研究表明,门诊皮炎湿疹患者中成人AD占4.6 %[3]。

有研究认为,遗传易感性、环境因素和免疫因素相互作用导致AD发病,家族成员有过敏性疾病史是本病最强的风险因素。Th2型炎症是AD的基本特征,由2型辅助性T(Th2)细胞、嗜碱性粒细胞和2型固有淋巴样细胞等产生的白介素4、白介素13(IL-4、IL-13)是介导AD发病的重要细胞因子[1]。

本文对近6年来国内外上市的AD治疗药物进行概述,并对所列药品在临床上应用特点进行分析,以期为后续该领域的药物开发提供参考。

1 生物制剂

1.1 度普利尤单抗

度普利尤单抗(dupilumab)是一种全人源化的IgG4亚类单克隆抗体,作为IL-4受体α(IL-4R α)拮抗剂,通过与细胞表面IL-4和IL-13共同受体的IL-4 R α亚单位结合,抑制IL-4和IL-13信号转导,导致酪氨酸蛋白激酶-信号转导子和转录激活子6(JAK-STAT6)通路下游受体信号下调,从而阻断AD发生发展[4]。

2020年,度普利尤单抗注射液(达比妥®)获批在国内上市,规格为300 mg(2.0 ml)和200 mg(1.14 ml)。达比妥®采用皮下注射给药,适用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的12岁及以上青少年和成人中重度AD,可与或不与外用皮质类固醇联合使用。针对成人及不同体重的青少年患者,初始给药剂量为600 mg或400 mg,继以每两周一次给予300 mg或200 mg。最常见的不良反应有注射部位反应、结膜炎、睑缘炎和口腔疱疹[5]。

一项针对中重度AD成人患者的首次开放式前瞻性研究表明,应用度普利尤单抗的患者在最长达3年的临床试验期间获得了良好的疗效和安全性。2677例患者中有347例患者的疗程达148周,平均服药依从性为98.2 %。治疗期间,患者的AD体征和症状持续改善,148周时度普利尤单抗组湿疹面积和严重程度指数改善50 %(EASI 50)的患者比例为98.3 %,EASI 75为96.6 %,EASI 90为87.9 %,研究者总体评估(IGA)评分0或1(“清除”或“几乎清除”)的患者比例为74.1 %[4]。在国内进行的一项16周治疗期、12周随访期、随机化、双盲、安慰剂对照临床研究结果表明,165例中国中度至重度AD成年患者使用度普利尤单抗治疗后的安全性特征与全球成人相似[4-5]。

一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验筛选了251例12~17岁局部治疗无法控制的中重度AD患者,结果表明,度普利尤单抗组16周达到EASI 75和达到IGA 0或1的患者比例明显高于安慰剂组;在各治疗组中,不良事件的发生率相似,未发生严重或导致治疗中断的事件;度普利尤单抗组结膜炎和注射部位反应发生率较安慰剂组高,此结果与成人类似。另一项12~17岁中度至重度AD开放性延长研究结果表明,随访至52周,度普利尤单抗组的安全性特征与16周相似,青少年患者的长期安全性特征与成人患者一致。此外,多项临床研究结果表明,度普利尤单抗联合外用糖皮质激素对AD症状改善作用优于安慰剂组[4]。

1.2 曲洛吉努单抗

曲洛吉努单抗(tralokinumab)是一种与IL-13高亲和力结合的全人源化IgG4单克隆抗体。IL-13是2型免疫应答的天然细胞因子,曲洛吉努单抗通过阻断IL-13与IL-13Rα1/IL-4 Rα受体复合物的相互作用,抑制IL-13的生物活性,从而抑制IL-13诱导的促炎细胞因子、趋化因子和IgE的释放反应[6]。

曲洛吉努单抗注射液(ADBRY®)于2021年经FDA批准上市,规格为150 mg/ml,适用于治疗不能通过局部处方疗法充分控制疾病或当这些疗法不可取时的中度至重度AD成人患者,可与或不与外用皮质类固醇联合使用。在欧盟上市的同一药品Adtralza®将适应人群扩大至接受全身治疗的12岁及以上青少年中度至重度AD患者。曲洛吉努单抗目前在国内已获批临床。ADBRY®通过皮下注射给药,初始剂量为600 mg,随后每隔一周给药300 mg。曲洛吉努单抗可能引起严重的超敏反应,最常见的不良反应包括上呼吸道感染、结膜炎、注射部位反应和嗜酸性粒细胞增多[6-7]。

ECZTRA 1和ECZTRA 2是两项随机、双盲、安慰剂对照的多国52周临床试验,分别包括802名和794名接受全身治疗的成年患者,以评估每隔一周给药300 mg的曲洛吉努单抗作为单一疗法在中重度AD患者中的疗效和安全性,主要终点为第16周IGA评分为0或1和/或第16周EASI 75的患者比例。结果表明,第16周,与安慰剂组相比,接受曲洛吉努单抗治疗的患者中,ECZTRA 1组的IGA评分0或1的患者比例为16 %和7 %,EASI 75的患者比例为25 %和13 %;ECZTRA 2组对应分别为21 %和9 %,及33 %和10 %。ECZTRA 3是一项双盲、安慰剂加局部皮质类固醇(topical corticosteroid,TCS)对照试验,患者按2:1随机分为皮下注射曲洛吉努单抗300 mg或安慰剂,每2周一次,16周内根据需要给予TCS,主要终点为第16周IGA评分为0或1和/或第16周EASI 75的患者比例。结果表明,第16周,与安慰剂组相比,接受曲洛吉努单抗治疗的患者中,IGA评分0或1的患者比例为38 %和27 %,EASI 75的患者比例为56 %和37%[6,7]。在ECZTRA 1和ECZTRA 2中,在最初16周的治疗期间分别有76.4 %和61.5 %接受曲洛吉努单抗的患者报告不良事件,接受安慰剂治疗的患者中77.0 %和66.0 %的患者报告不良事件。在ECZTRA 3中,71.4 % 曲洛吉努单抗组患者和66.7 %安慰剂组患者在前16周内发生了不良反应,大多数不良事件的严重程度为轻度或中度[8]。

1.3 奈莫利珠单抗

瘙痒是AD的最主要症状,可引起睡眠障碍甚至身心问题,影响患者生活质量,同时“瘙痒-搔抓”恶性循环可能诱发加重AD,控制瘙痒症状是AD治疗的主要目的之一[1]。

奈莫利珠单抗(nemolizumab)是一种人源化抗人白介素31受体A(IL-31RA)单克隆抗体,通过与IL-31竞争性结合IL-31RA,抑制IL-31与受体结合以及随后向细胞内传递信号,从而抑制瘙痒。奈莫利珠单抗注射液(Mitchga®)于2022年经PMDA批准用于13岁及以上的儿童及成人在现有治疗效果不理想的情况下治疗AD的瘙痒症状,规格为60 mg,一次皮下注射60 mg,间隔4周给药[9]。目前Mitchga®未在其他国家上市。

一项对215例13岁及以上AD患者进行安慰剂对照随机双盲对比试验和非对照长期用药试验,分为与现有外用治疗方案联合使用60 mg 奈莫利珠单抗组和安慰剂组,每隔4周给药一次,皮下给药16周,并分别以16周后的瘙痒VAS变化率和EASI变化率作为主要和次要的有效性评估指标,随后60 mg皮下给药52周观察长期用药有效性和安全性。结果表明,用药16周后奈莫利珠单抗治疗组和安慰剂组之间相比,改善效果有统计学意义:瘙痒VAS变化率为-42.84 %和-21.39 %,EASI变化率为-45.85 %和-33.24 %;用药68周后,用药组和从安慰剂转为用药组的瘙痒VAS变化率分别为-65.87 %和-69.46 %,EASI变化率分别为-78.22 %和-73.79 %。试验期间不良反应发生率为58.1 %,主要不良反应为AD、细胞因子异常、嗜酸性粒细胞计数增加、鼻咽炎、蜂巢炎及荨麻疹[9-10]。

2 Janus激酶抑制剂

Janus激酶(Janus kinase,JAK)是细胞内酪氨酸激酶,当细胞因子和相关受体结合时被激活,JAK可在细胞内启动下游信号,影响细胞活动重要基因的表达和免疫功能。基于作用靶点不同,JAK抑制剂可分为非选择性JAK抑制剂和选择性JAK抑制剂。非选择性JAK抑制剂能阻断多条JAK相关信号通路;选择性JAK抑制剂提高了对某一种与疾病相关的JAK的选择性,同时降低了对与疾病相关性较低和(或)对其抑制可能造成安全性风险增加的JAK的抑制活性,是JAK抑制剂开发的趋势[3]。

2.1 巴瑞替尼

巴瑞替尼(baricitinib)是一种口服选择性JAK1/JAK2抑制剂,可抑制AD发病机制中包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-22和IL-31在内的数种细胞因子[11]。巴瑞替尼片(Olumiant®)2017年经EMA批准用于接受系统治疗的中度至重度AD成年患者,规格为2 mg和4 mg,该适应症未在中国和美国获批。Olumiant®推荐剂量为4 mg,每日一次;每日一次2 mg剂量适用于≥75岁的患者,或有慢性或反复感染史的患者[12]。

两项临床研究评估巴瑞替尼单药治疗成人中重度AD的疗效,均随机分为4 mg治疗组、2 mg治疗组和安慰剂组。结果表明,经1周治疗,4 mg组的瘙痒应答率(瘙痒评分较基线下降≥4分的比例)显著高于安慰剂组;经2周治疗,2 mg组的瘙痒应答率显著高于安慰剂组。两项研究中4 mg组和2 mg组患者在16周时EASI 75分别为24.8 %和18.7 %以及21.1 %和17.9 %,均显著优于安慰剂组(8.8 %以及6.1 %)。Meta分析表明,巴瑞替尼在治疗AD时最常见的不良反应是上呼吸道感染、头痛和鼻咽炎[11-12]。

2.2 乌帕替尼

乌帕替尼(upadacitinib)是一种选择性和可逆的JAK抑制剂,优先抑制JAK1或JAK1/3的信号,对通过JAK2信号的细胞因子受体具有功能选择性。JAK1在炎症细胞因子信号中起重要作用,乌帕替尼抑制JAK1可减少许多驱动其症状、体征和症状介质的信号传导,从而减轻炎症反应[13]。

2022年,乌帕替尼缓释片(瑞福®)经NMPA批准用于治疗成人和12岁及以上儿童及青少年的难治性、中度至重度特应性皮炎,规格为15 mg和30 mg,推荐剂量为每日一次,每次15 mg或30 mg。常见的不良事件包括痤疮、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、外周血CPK升高、带状疱疹、贫血和中性粒细胞减少等[14]。

两项临床研究Measure Up1和Measure Up2评估了乌帕替尼单药治疗12岁及以上青少年和成人中重度AD的疗效。结果表明,相较于安慰剂,30 mg组和15 mg组分别在第2天和第3天即能显著缓解瘙痒症状,在1周时即能显著减轻皮损严重程度;至16周时,两项研究的30 mg组和15 mg组的瘙痒应答率分别为60.0 %和52.2 %,59.6 %和41.9 %,均显著高于安慰剂组的11.8 %和9.1 %;两项研究30 mg组和15 mg组的EASI 75比例分别为79.7 %和69.6 %,72.9 %和60.1 %,均显著高于安慰剂组的16.3 %和13.3 %[14]。

一项评估乌帕替尼与度普利尤单抗治疗成人中度至重度AD患者的安全性和有效性临床研究结果表明,924例患者中有348例随机接受乌帕替尼治疗,344例随机接受度普利尤单抗治疗。在第16周,乌帕替尼组和度普利尤单抗组EASI 75的患者比例为71.0 %和61.1 %;治疗第1周瘙痒改善效果乌帕替尼组明显优于度普利尤单抗组。接受乌帕替尼治疗的患者严重感染、疱疹湿疹、带状疱疹和实验室相关不良事件发生率更高,而接受度普利尤单抗治疗的患者结膜炎和注射部位反应发生率更高[15]。

2.3 迪高替尼

迪高替尼(delgocitinib)通过抑制Janus激酶家族(JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)的所有激酶活性抑制各种细胞因子信号转导,继而通过抑制细胞因子诱发的免疫细胞和炎症细胞的活化抑制皮肤炎症及瘙痒症状[16]。迪高替尼软膏(Corectim®)是全球首个JAK抑制剂的局部外用药品,成人用0.5 %软膏和儿童用0.25 %软膏分别于2020年和2021年在日本上市,适用于2岁以上儿童及成人AD患者,每日2次,每次用量不超过5 g[17]。目前Corectim®尚未在中国及欧美等国家上市。

一项针对16岁及以上的158例中重度AD患者的临床试验评估了迪高替尼的疗效及安全性。给药方法为每日2次0.5 % 迪高替尼软膏,每次最多5 g,反复涂抹4周;在可继续治疗的病例中,每日2次,每次最多5 g,反复涂抹24周;疗效的主要终点是4周结束治疗时EASI 50或EASI 75的患者比例。在迪高替尼组和安慰剂组中EASI 50的患者比例为51.9 %和11.5 %;EASI 75的患者比例为26.4 %和5.8 %,证实了0.5 % 迪高替尼软膏优于安慰剂,不良反应发生率为5.8 %,长期给药的主要副作用为水痘样疹[16-17]。

另一项临床研究以137例轻症到重症的2岁以上16岁以下的AD患者为对象,每天2次涂抹0.25 %迪高替尼软膏或安慰剂,1次最多4 g,连续涂抹4周。此后,在可继续的病例中,每天2次涂抹0.25 %或0.5 %迪高替尼软膏,1次最多5 g,反复涂抹52周。作为主要评价项目的涂布4周时的EASI得分变化率,迪高替尼组为-39.3 %,安慰剂组为10.9 %;在0.25 %或0.5 % 迪高替尼组长期涂布期间,EASI评分的改善效果持续。试验期间主要不良反应是用药部位毛囊炎[17]。

2.4 芦可替尼

芦可替尼(ruxolitinib)通过抑制JAK1和JAK2介导的许多细胞因子和生长因子的信号传导对造血和免疫功能产生影响[18]。芦可替尼乳膏(Opzelura®)于2021年获批上市,是首个也是唯一一个FDA批准的局部外用JAK抑制剂,适用于传统外用处方疗法不可取或不能充分控制病情的12岁及以上非免疫功能低下的轻中度AD患者的短期和非持续性慢行治疗,目前未在其他国家上市。Opzelura®推荐剂量为每周不超过60 g或每两周不超过100 g,每日2次给药[18]。

包含1200多名12岁及以上成人和青少年轻中度AD患者的两项随机双盲,含赋形剂对照的临床研究TRuE-AD1和TRuE-AD2评估了芦可替尼的疗效。结果表明,与赋形剂相比,接受不同剂量芦可替尼乳膏治疗的患者在接受治疗8周之后,达到主要终点即在第8周获得较基线有2级改善的IGA为0或1的患者比例显著优于对照组,TRuE-AD1为53.8 %vs15.1 %,TRuE-AD2为51.3 %vs7.6 %;治疗组患者的皮肤更清晰,瘙痒和睡眠障碍减少。此外,当根据需要使用治疗时,更清晰的皮肤可再保持44周。芦可替尼的安全性与赋形剂组相似,使用后的刺痛或灼热感很少[19]。

2.5 阿布昔替尼

阿布昔替尼(abrocitinib)通过阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点可逆性和选择性地抑制JAK1以调控信号通路,阻止STAT的磷酸化和激活,减少产生参与AD进展的关键因子和其他标记物,从而发挥对AD的治疗作用[20]。

阿布昔替尼片(希必可®)于2022年经NMPA批准上市,规格为:50,100,200 mg,适用于对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度AD成人患者。希必可®的推荐剂量为100 mg或200 mg,每日口服1次,常见的不良事件包括恶心、鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染和带状疱疹等[21]。

两项为期1 2 周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验研究JADE MONO-1和JADE MONO-2评估了阿布昔替尼单药治疗12岁及以上青少年和成人中重度AD的疗效。结果表明,200 mg组和100 mg组在第1天用药后瘙痒症状即可得到改善;在2周时,200 mg组瘙痒应答率接近50 %,100 mg组约20 %;至12周时,两项研究的200 mg组和100 mg组的瘙痒应答率分别为57.1 %和37.4 %,55.3 %和45.2 %,均显著高于安慰剂组的14.90 %和11.5 %;对应200 mg组和100 mg组的EASI 75比例分别为62.7 %和39.7 %,61.0 %和44.5 %,均显著高于安慰剂组的11.8 %和10.4 %。大多数患者的不良反应严重程度为轻度至中度,随餐服用可能会减轻恶心症状[20-21]。

3 磷酸二酯酶4抑制剂

环核苷酸磷酸二酯酶4(phospho-diesterase 4,PDE4)是促炎细胞因子产生的关键细胞内酶,是AD治疗的靶点之一,参与多种过敏性疾病及自身免疫性疾病的发病机制。PDE4抑制剂通过降低AD患者白细胞中PDE4的活性增加水解环磷酸腺苷(cAMP)的浓度,从而导致前列腺素2(PGE-2)、IL-23、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等促炎症细胞因子的表达下降而在AD中发挥抗炎作用[22]。

3.1 克立硼罗

克立硼罗(crisaborole)通过与cAMP竞争性结合到PDE4催化位点抑制PDE4的酶活性[23]。克立硼罗软膏(舒坦明®)2020年经NMPA批准上市,适用于2岁及以上轻度至中度AD患者的局部外用治疗,一日2次涂于患处,是国内外首个上市的非激素外用PDE4抑制剂,最常报告的不良反应是给药部位疼痛[23-24]。

两项多中心、随机、双盲、赋形剂对照的临床试验AD-301和AD-302评估了克立硼罗在含2岁及以上儿童的轻中度AD患者上应用的疗效与安全性。1522例受试者按照2:1的比例分成两组,分别接受克立硼罗和安慰剂治疗28 d,在第29天通过研究者静态全面评估(investigator′s static global assessment,ISGA)评分来衡量克立硼罗的有效性。将ISGA评分为0(皮损完全清除)或1(皮损几乎完全清除),且与最初相比改善了两级或两级以上作为判定治愈的标准。结果表明,两项研究的治疗组患者的治愈率为32.8 %和31.4 %,均高于安慰剂组25.4 %和18.0 %[23]。

国内一项评估克立硼罗软膏在治疗儿童轻中度AD中的疗效及安全性试验选取了137例轻中度AD患儿为研究对象,其中65例观察组患儿采用克立硼罗软膏治疗,72例对照组患儿采用丁酸氢化考的松乳膏治疗,结果表明,观察组治疗2周后治疗成功率高于对照组(73.8 %vs55.6 %,P<0.05);观察组达到治疗成功所需时间少于对照组(P<0.05);治疗后观察组AD积分指数(scoring atopic dermatitis index,SCORAD)评分低于对照组(4.8±3.4vs7.5±2.9,P<0.05);两组药物不良反应发生率无明显差异[24]。

3.2 地法司特

地法司特 (difamilast)可选择性抑制B亚型PDE4的活性,迅速止痒,改善睡眠质量,实现AD的早期改善。地法司特软膏(Moizerto®)2022年经PMDA批准在日本上市,适用于成人及2岁以上儿童治疗AD,规格为成人用1 %和儿童用0.3 %,每日2次取适量涂抹于患处。该药目前未在欧美国家上市,国内正在进口注册中。主要不良反应有痤疮、色素沉着障碍、毛囊炎、瘙痒症、接触性皮炎等[25]。

两项Ⅲ期临床试验评估了地法司特在成人和儿童中治疗AD的疗效和安全性。地法司特软膏每日2次用于251例2~14岁AD儿童,在第4周的观察终点,0.3 %,1 % 地法司特软膏组的IGA评分成功率及皮疹消退75 %(PASI 75)的有效率均高于安慰剂组。另一项针对成人的Ⅲ期临床研究表明,1 %地法司特软膏组的瘙痒严重程度、生活质量、情绪等方面较安慰剂组也有显著改善[25]。

4 临床应用

中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)指出,AD的治疗目标是缓解症状、减少复发、提高生活质量[1]。AD急性发作时需要快速控制瘙痒和炎症,缓解瘙痒—搔抓循环,抑制炎症因子持续积累导致疾病慢性进展和复杂化[3]。目前已有对症治疗药物如奈莫利珠单抗,而乌帕替尼缓释片、阿布昔替尼片对于瘙痒的改善效果优于度普利尤单抗[15,20]。研究表明,连续6~12个月的维持治疗可有效减少病情复发,因此,长期用药的安全性和患者的依从性是临床AD治疗关注的重点[26]。

局部治疗在AD治疗中起着核心作用。TCS和局部钙调神经磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors,TCI)是目前临床上治疗AD的常用药物,主要适用于轻中度AD患者。但长期使用TCS易导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、痤疮、瘀斑等不良反应,加上患者对激素的恐惧心理,使得依从性差、疗效不佳;而TCI会在用药部位产生短暂但相对频繁的烧灼和刺痛感[26]。作为针对新作用机制的克立硼罗软膏、地法司特软膏、迪高替尼软膏为AD患者特别是2岁以上的儿童AD患者提供了新的局部、非类固醇类疗法,不良反应轻微,长期用药安全性良好。

对于中、重度的AD患者,常需要由局部治疗升级至系统治疗,环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯在临床实践中有一定疗效,但由于潜在的药物毒性,并非合理的长期治疗选择[26]。巴瑞替尼片相对于度普利尤单抗、曲洛吉努单抗等皮下注射的给药方式、冷藏的保存方式而言,用药更经济方便,患者依从性更高。阿布西替尼片的上市对其他系统治疗(如激素或生物制剂)应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度AD成人患者带来突破疗法,可在1 h快速达峰起效,一天内显著缓解瘙痒,同时快速清除皮损,在疗效和安全性方面得到双重获益。乌帕替尼缓释片也为12岁及以上儿童及青少年的难治性、中度至重度AD给予了有力补充。

5 结语

历数近年上市的治疗AD药物,无论是磷酸二酯酶抑制剂、单克隆抗体还是JAK抑制剂,均以新的作用机制克服现有疗法的局限性,但在解决传统疗法临床应用缺陷的同时也带来了新的风险。FDA批准的大多数JAK抑制剂在标签中加有黑框警告,巴瑞替尼和乌帕替尼有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”;奈莫利珠单抗不良反应发生率较高;度普利尤单抗在真实世界中所致结膜炎的发生率高达62 %[4]。因此,中重度及难治性AD患者局部和系统治疗的临床需求仍未得到满足,需要更多高效、耐受性更好、能快速持久地解决AD炎症性病变和瘙痒的药物问市。

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